Mecanismul de formare a bilei lithogenous
Biologia acizilor biliari
Pe baza acizilor biliari indicelui hidrofil-hidrofob sunt împărțite în hidrofile și hidrofobe (Tabelul 1). (1-3).
Dacă indicele hidrofil-hidrofob-hidrofil mai mic indice hidrofob de acid colic (CA), acești acizi biliari sunt denumite hidrofil, dacă mai mult - apoi hidrofobe (1-3). Acizii biliari primari mai hidrofili decât conjugați secundari și taurină ale acizilor biliari mai hidrofili decât glicină (1-3). Acizii biliari hidrofili au proprietăți hepatoprotector (muriholevaya (MCC)> ursodeoxicolic (UDCA)> HC) (4, 5). Acizii biliari hidrofobi sunt hepatotoxice (litocolic (LHK)> xicolic (DCA)> cenodeoxicolic (CDCA)> HC) (1-7). În funcție de concentrație care provoacă colestază (LHK> DCA), necroza (LHK> DHC) sau apoptoza hepatocitului (LHK> DCA> CDCA) (2-7). DCA are de asemenea proprietăți cancerigene (8). In experimentele pe animale au demonstrat ca provoaca cancer de colon (9). Acizii biliari hidrofili previn dezvoltarea colestază sau necroză / apoptoză a hepatocitelor (UDCA, MCC) și cancerul de colon (UDCA) (4-7, 9).
Serul la 40% din acizii biliari transportate în HDL, și 15% - cu LDL (10). Mecanismul acizilor biliari de legare cu lipoproteinele depinde de indexul lor hidrofil-hidrofob (CDCA> DCA> UDCA> HC> Acid 7-epiholevaya) (10). In ficat de acid colic 60-80% sunt prinse într-un singur portal de sânge trecere (11). Experimentele anterioare cu hamsteri au aratat ca hepatic captarea LDL poate afecta viteza de secreție biliară, acizi biliari și colesterol (12, 13). Compoziția și concentrația acizilor biliari, care participă la circulația enterohepatică poate modula efectul receptorilor LDL și de captare-receptor specific de LDL în ficat. UDCA stimulează mai hidrofile captare-receptor specific de LDL în ficat, în timp ce mai hidrofob CDCA - reduce activitatea receptorilor LDL (12, 13). Sa arătat de asemenea că adăugarea de hidrofob CDCA la giperholesterinovoy dieta reduce concentrația de colesterol HDL în ser, și adăugând UDCA hidrofil cauzează imagine înapoi (14, 15). In hepatocite, acizii biliari pot inhiba activitatea HMG-CoA reductază și asupra concentrației colesterolului în funcție hidroxilaza-7a-și indicele hidrofil-hidrofob (DCA> CDCA> HC> UDCA) (2, 16-18). Acizii biliari hidrofili stimulează hepatic secreție biliară (UDCA> HC) hidrofob - reduce (LH> DCA> CDCA) (19-21). UDCA și CDCA secreția scăzută biliară a colesterolului în secreția biliară hepatic, HC și DHC - creșterea (1, 19-21). Secreția biliară colecist acizilor biliari hidrofobi formă mixtă (acid biliar-fosfolipid-colesterol) și (acid colesterol-colic) simplu micele (DCA> CDCA> HC) și a acizilor biliari hidrofili - lamelelor cu cristale lichide (MCC> UDCA) (22-25) . Ie mai mică decât indicele acizilor biliari hidrofil-hidrofob, inferioare capacitatea lor de a forma micelii. Ileon HC și CDCA a crescut absorbția colesterolului și DCA, UDCA și - reducerea (26-29). În timpul circulației enterohepatice în intestin prin acțiunea bacteriilor anaerobe se produce acizii biliari primar-7a dehidro-ksilirovanie (hioholevoy (HHK), MCC, HC, CDCA) și formarea acizilor biliari secundari (hiodezoksiholevoy (HiDHK) muridezoksiholevoy (MDC), DCA, LHK ) (1, 2, 30, 31). Acizii biliari secundari sunt mai hidrofobe decât primar (HiDHK> HHK, MDC> MCA, DCA> HC, LHK> CDCA) (1-3). În mod normal, acizii biliari secundari sunt slab absorbite în ileon și intestinul gros și excretat prin fecale (1-3).
Mecanismul de formare a bilei lithogenous
Noi am supraexpresia ciclooxigenazei 2 (COX-2), în peretele vezicii biliare (LQ) obținut după colecistectomia la pacienții cu colecistită calculoasa cronică (HKH) prezentat anterior (n = 21) în celulele musculare netede - 86%, în celulele epiteliale - 81 %, în pereții vasculari - 71%, în celulele stromale - 57%, în sinusuri Rokitansky-Aschoff - 37% (32). Atunci când intensitatea severității inflamată-TION în peretele gradul scăzut de colecist (n = 12) a crescut expresia COX-2 se găsește în celulele epiteliale - 83%, în peretele vasului - 78%, în celulele musculare netede - 75%, în celulele stromale - 33% în sinusurile de Rokitansky-Aschoff - 17%. În grupul constând dintr-un grad pronunțat de inflamație (moderată și ascuțite, n = 9) și creșterea expresiei COX-2 a fost op-subțiată în celulele musculare netede - 100%, în pereții vaselor - 89%, în celulele epiteliale - 78% în stromal celulele - 78%, în sinusuri Rokitansky-Aschoff - 67%. O corelație pozitivă între severitatea inflamatiei in peretele vezicii biliare și expresia COX-2 în celulele musculare netede (r = 0.71, p<0.001) и стенках сосудов (r= +0.51, p<0.05). При исследовании желчных пузырей без метаплазии (n=13) по-вышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в гладкомышечных клетках - 85%, в эпителиальных клетках - 69%, в стенках сосудов - 69%, в стромальных клетках - 54%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 38%. Интенсивность воспаления в стенке желчного пузыря зависела от экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (r= +0.82, p<0.001). У больных ХКХ выявлена отрицательная корреляция между абсорбционной функцией желчного пузыря и толщиной стенки желчного пузыря (r= -0.71, p<0.05) (33).
Datele obținute arată:
- Expresia crescută a COX-2 în celulele musculare netede, peretele vascular și celulele epiteliale ale vezicii biliare poate fi cauza inflamației cronice aseptice, prin reducerea absorbției apei și biliar pasaj hepatic „pasiv“, în vezicii biliare la 35%.
- Exces de COX-2 în celulele musculare netede ar putea fi motivul gipomotornoy disfuncției vezicii biliare și a durerii.
- Supraexprimarea COX-2 în celulele musculare netede, peretele vascular și celulele epiteliale ale vezicii biliare poate fi cauza creșterea grosimii peretelui vezicii biliare.
- Supraexprimarea COX-2 celule ale vezicii biliare epi-telialnyh poate fi cauza hipersecreția de mucină glicoproteinei în lumenul veziculei biliare și creșterea concentrației mucin glicoproteinei în secreția biliară din colecist.
Luând în considerare faptul că o expresie crescută a COX-2 în celulele musculare netede, peretele vascular și celulele epiteliale ale vezicii biliare se poate manifesta în stadiile timpurii cholecystolithiasis, supraexprimarea COX-2 în celulele musculare netede, peretele vascular și celule epiteliale, vezica biliara poate fi o cauză fizică a formațiunii colestază cronică intravezicale și „lithogenic“ secreția biliară din colecist:
1) pentru a reduce nivelul mucoasei de absorbție a apei a vezicii biliare și condiționează scăderea ratei fluxului acizilor biliari hepatic, biliar în vezica biliară (restricție „pass-Siv-picior“ trecere) și concentrația acizilor biliari din totalul bilă vezicii biliare;
2) reduc absorbția colesterolului mucoasei vezicular a vezicii biliare și contribuie la creșterea concentrației de colesterol în vezicule fosfolipidice în bilă vezicii biliare;
3) reduc absorbția proteinelor hidrofile mucoasei vezicii biliare și pentru a crește concentrația acestora în secreția biliară din colecist.
Aceasta este însoțită de un raport de creștere a acizilor colesterolului / biliare veziculare și proteine generale comune / acizilor biliari total și promovează rata de creștere a precipitării cristalelor monohidrat de colesterol pe celulele epiteliale ale mucoasei vezicii biliare. Prin urmare, cea mai mică rata de absorbție a colesterolului mucoasei vezicular a vezicii biliare, mai mult se in bila vezicii biliare, și mai puțin timp pentru a cristalelor monohidrat nucleația colesterolului în secreția biliară din colecist, și vice-versa. Astfel, expresia crescută a COX-2 celule epiteliale ale vezicii biliare, absorbant SNI-zhaya și funcția vezicii biliare de concentrare, promovează formarea de „lithogenic“ secreția biliară din colecist. Reducerea funcției motorii-evacuare a vezicii biliare (creșterea expresiei COX-2 în celulele musculare netede, vezica biliara) este un factor predispozant pentru formarea calculilor biliari (Figura 5).
Redus biliar hepatic în vezica biliară Incoming crește separarea sa în duoden, crește numărul de cicluri de vezico independent circulația enterohepatică a acizilor biliari și stimulează formarea xicolic hidrofob hepatotoxic acid biliar (DCA) (10, 34, 35).
cicluri Cresterea vezico-independent circulația enterohepatică a acizilor biliari și o concentrație a xicolic hidrofob acid biliar hepatotoxice în hepatocite reduce secreția biliară hepatic independent biliar tip de acid și stimulează formarea cronică „moale“ colestaza intrahepatic (36, 37). Astfel, reducerea trecerea bilei in ficat si vezica biliara, respectiv, a crescut pasaj hepatic al bilei în duoden este cauza creșterea frecvenței ciclului vezico independent circulația enterohepatică a acizilor biliari și a cronice „soft“ colestaza intrahepatic.
Cronică colestază „moale“ intrahepatic se caracterizează printr-o scădere a secreției biliare hepatice și creșterea concentrației colesterolului în ea, acizii biliari și totalul proteinelor totale (Fig. 6) (38, 39). Creșterea concentrației colesterolului în secreția biliară hepatic promovează colesterolului în veziculele fosfolipide (r = 0.59, p<0.05) (40). Повышение уровня общих желчных кислот в печеночной желчи снижает стабильность фосфолипидных везикул и укорачивает время нуклеации кристаллов моногидрата холестерина (r= -0.53, p<0.05) (40). Мы полагаем, что хронический “мягкий” внутрипеченочный холестаз, снижая скорость секреции и объем печеночной желчи, способствует повышению концентрации холестерина, общих желчных кислот, протеинов и уменьшению времени нуклеации кристаллов моногидрата холестерина, т.е. формированию литогенной печеночной желчи.
Reducerea funcției de absorbție, concentrare și evacuarea vezicii biliare promovează formarea de secreția biliară din colecist lithogenic, cronic „bland“ colestaza intrahepatic - biliar hepatic lithogenic (Figura 5. Figura 6). Acești doi factori determină formarea calculilor biliari de colesterol.
Pacientii cu non-calculoza cronice colecistita cu reducerea biliar nămolurilor de absorbție (reducerea absorbției apei și veziculele fosfolipide), concentrația (scăderea concentrațiilor de acizi totală biliari în bilă vezicii biliare) și funcțiile de evacuare (reducerea producției dependente vezico colesterolului biliar) și creșterea funcției secretorii (hipersecreție glicoproteina mucină mucoasa) colecist promovează formarea calculilor biliari de colesterol (Fig. 7) (41).
absorbție redusă a apei în peretele limitelor vezicii biliare bila pasaj hepatic „pasiv“ în vezica biliară și crește - în duoden (figura 8.) (41-43).
Reducerea funcției vezicii biliare evacuare reduce secreția biliară pasaj hepatic „activă“ în vezica biliară (44, 45). Aceasta este însoțită de o scădere a concentrației acizilor biliari totali și biliare colesterol concentrații crescute de vezicule fosfolipide și crește timpul pentru precipitarea cristalelor monohidrat de colesterol si formarea calculilor biliari de colesterol (Fig. 9) (46-50).
pasaj hepatic excesivă a bilei în duoden crește frecvența vezico independente de circulație enterohepatică a acizilor biliari. Pacientii cu calculoasa colecistite cronice sau după colecistectomia crescut vezico independent circulația enterohepatică a acizilor biliari (Fig. 10).
În consecință, acestea cresc formarea hepatotoxicității hidrofob acid biliar xicolic (Tabelul 3). Și acumularea acestuia în hepatocite (51), formarea modificărilor morfologice ale ficatului (hepatită reactivă nespecifică) (52) și apariția colestază (53), precum și un risc crescut de cancer pancreas și ficat, colon si intestinul subtire (54-62). Creșterea DCA participă la circulația enterohepatică și a altor substanțe toxice în bilă hepatică poate menține apariția pancreatitei cronice, reflux duodeno gastric (63-66).