Lucrările de congrese și conferințe VI Conferința Română de Cancer

VI Română de Cancer CONFERINȚA

Noi medicamente anticancer pe bază de anticorpi monoclonali

AY Baryshnikov, MR Lichinitser, EV Stepanova

FGBU „NMITS Oncologie. NN Blokhin „al Ministerului Sănătății din România, București

Advances in biologie moleculara si biotehnologie a deschis oportunități uriașe pentru dezvoltarea de noi abordari pentru tratamentul pacientilor cu cancer. Progresele în ingineria genetică a anticorpilor monoclonali permis de a crea o nouă perspectivă, anticorpi umanizați, care sunt studiate activ in practica oncologie. Aceste realizări sunt de o mare importanță pentru tratamentul pacienților cu cancer, precum și importanța lor pentru dezvoltarea de noi medicamente specifice, va crește numai.

Sensation in oncologie clinica a fost extrem de eficiente utilizarea anticorpilor monoclonali - Herceptin și MabThera. Este aceste medicamente săpat o nouă partiție în tratamentul modern al cancerului - orientate bioterapie. Utilizarea anticorpilor monoclonali permite ucide în mod specific celulele tumorale.

Tabel. 1 prezintă noi medicamente eficiente care sunt bazate pe anticorpi monoclonali care sunt utilizate sau studiate in oncologie. Până în prezent, aprobat pentru anticorpul monoclonal clinic utilizare 4. In studiile clinice, există aproximativ 10 anticorpi diferiți pentru tratamentul hematologici și tumori solide. In studiile preclinice, există câteva anticorpi. În plus, există o creație de diferite imunotoxine (folosind lant de ricina A sau toxina difterică) și toxinele radioactive pe baza preparatelor monoclonali existente.

Eficiența ridicată a terapiei cu anticorpi monoclonali este legată de mecanismele de acțiune. Printre mecanismele de bază ale efectului citotoxic al anticorpilor reactivi cu antigene ale celulelor tumorale, activarea componentelor complementului, inducția citotoxicitatea dependentă de anticorpi, inducerea apoptozei, blocarea receptorilor si intrerupa molecule intracelulare bioactive circuite de semnalizare blocadă care sunt importante pentru realizarea unui fenotip malign, inducerea răspunsului idiotip-anti-idiotip.

Trastuzumab (Herceptin) - anticorp monoclonal recombinant care se leagă la receptorul HER2 / neu pe suprafata celulelor tumorale ale multor tumori solide. Herceptin este foarte eficient atunci când este utilizat într-un tratament independent, I-line de cancer de san avansat. Dintre 114 pacienți cu supraexpresia HER2 (HER2 +++ sau HER2 ++ FISH - sau FISH +) regresie semnificativă a tumorii realizat cu HER2 +++ - 35% dintre pacienții cu HER2 ++ FISH + - 34% dintre pacienți. În același timp, HER2 ++ PEȘTE - pacienți cu efect curativ nu a fost atins în nici un caz. Cu continuarea tratamentului cu Herceptin au avut nici o progresie după 12 luni. după inițierea tratamentului cu 57% (17 din 30) pacienți cu răspuns complet sau parțial și 51% (22 din 43) pacienți cu stabilizare prelungită (peste 6 luni).

In tratamentul de 336 de pacienți cu linii complete sau parțiale de remisie obținute I și terapia cancerului de san II la 26% și respectiv 22%. Frecvența efectului terapeutic este, de asemenea, depinde de gradul de supraexprimare a HER2. Când HER2 overexpressed +++ frecventa sau FISH + răspuns a fost de 41%, cu toate că în grupul total (HER2 +++ sau HER2 ++) - doar 26%.

A studiat intens utilizarea combinata de chimioterapie si Herceptin metastaze de cancer de san.

O comparație a eficienței Taxol în asociere cu Herceptin (grupa I, 92 pacienți) și în mod independent (grupa II, 96 pacienți). Toți pacienții au primit anterior antracicline adjuvant. remisiune completă montat în două grupe, în 49% din cazuri și respectiv 17%. Timpul median până la progresie a fost de 7 și 3 luni. și speranța de viață - 25 și 18 luni. respectiv. Este evident ca Herceptin a crescut semnificativ activitatea antitumorală a taxol.

Înaltă activitate Taxol asociere cu metastaze Herceptin de cancer de san a devenit baza pentru studiul cu terapia neoadjuvantă. Taxol (175 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni), în combinație cu administrarea săptămânală de Herceptin a fost utilizat in chimioterapie la pacientii cu cancer de san stadiul II-III. Numărul de cursuri a fost 4. Dintre cei 40 de pacienți operați realizat o dispariție completă a tumorii pe datele studiilor morfologice în 25% din cazuri (complet + partial remisie clinică - 64% din cazuri).

In prezent, cancerul de san este studiat Herceptin in asociere cu diferite medicamente citotoxice, precum tamoxifen si un inhibitor de aromatază. Du-te câteva programe cu privire la utilizarea de Herceptin adjuvant în 1-2 ani după terminarea chimioterapiei adjuvant.

Rituximab (Rituxan, Mabthera) este un anticorp monoclonal umanizat împotriva CD20 + limfoame.

Mecanismul de acțiune este asociat cu dezvoltarea de citotoxicitate celulară și dependentă de complement dependentă de anticorpi Rituxan mediată, care induce apoptoza în celulele limfomului și limfocitele normale pozitive pentru CD20. O reducere a nivelului de CD20 + limfocitele B care circulă ca un limfom și normal. Perioada de nivel scăzut de B-limfocite normale dureaza 3-6 luni. Nu se observă un risc crescut de infecție, posibil datorită faptului că nivelul seric al imunoglobulinei nu se schimbă.

Mabthera utilizat în modul de 375 mg / m 2 intravenos săptămânal (4 doze). Mabthera este foarte independent (fara chimioterapie) activitate in tratamentul I-linie de limfom cu celule B CD20-pozitive non-Hodgkin.

Când foliculare întruchipare limfom, rata de răspuns de 70-75% frunze, limfom de manta - 35-40%. În același timp, efectul complet al frecvenței de 10-40%.

Luând reală MabThera tratament non-toxic singur în considerare este adesea utilizat la pacienții în stare generală proastă.

În alte cazuri, utilizarea mai rațională este o combinație de MabThera și chimioterapie. Moduri rațională a unei combinații de astfel de imuno- și chimioterapie continuă să fie studiate.

Rezultatul obținut a fost ridicat în studiul actual, în special limfomul zona de manta. Rituxan a fost administrat cu două zile înainte de fiecare din cele 6 cursuri de CHOP. efect Obiectiv - 96% (remisie completă - 48% din cazuri). Cand remisie leziunile maduvei osoase complet a fost realizat în 21 din 31 de pacienți (68%). În măduva osoasă și sângele periferic „dovedit remisiune moleculară“, a fost observată la 48% dintre pacienți. Este important de remarcat faptul că „remiterea moleculară“ nu au fost înregistrate anterior în chimioterapia standard și doze mari, chiar și cu o remisiune morfologică celulă completă.

Indicații pentru scop MabThera este CD20 + limfom non-Hodgkin, refractar mică sau mare grad și recăderi. chimioterapie Mabthera poate fi utilizat în locul (la pacienții în stare critică) sau pentru mentinerea remisie dupa chimioterapie cu succes.

În ciuda succesului considerabil al Mabthera independente, există problema eficacității limitate a tratamentului la pacientii cu forme agresive de limfom. După cum sa menționat mai sus, jumatate dintre pacientii cu limfom recurente și 2/3 pacienți cu limfoame agresive recidivat nu atinge remisie semnificativă folosind MabThera. Noi posibilități deschise de utilizare pe bază de radioimmunotoksinov anticorpi anti-CD20. Doua medicamente bazate pe anticorpi monoclonali la antigenul CD20, etichetate cu izotopi radioactivi, permise pentru utilizare clinică în limfomul non-Hodgkin.

Tiuxetan (Zevalin) este conjugat MabThera cu un izotop radioactiv ytriu-90 (Y90).

In tratarea 54 pacienți cu limfom non-Hodgkin recidivat (din care 95% a fost limfom folicular), rezistente la chimioterapie și MabThera, efectul obținut în 74% (remisie completă 15%). Timpul median pana la progresie a fost de 6,8 luni.

Atunci când se compară eficiența Zevalin (73 pacienți) și MabThera (70 pacienți), sa constatat că remiterea completă și parțială a apărut la 80% (remisie completă - 34%) și 56% (remisie completă - 20%) pacienți. Timpul până la progresia bolii a fost de 11,2 luni. și 10,1 luni. respectiv.

Indicații pentru utilizare Zevalin este o recădere și limfom non-Hodgkin, de calitate inferioară refractare, inclusiv în progresia după MabThera.

Bexar (J 131 Tositumomab, Bexxar) - conjugat de anticorp monoclonal de șoarece împotriva antigenului CD20 cu un izotop radioactiv de iod 131 J.

Când a celulelor B CD20 + limfom refractar non-Hodgkin, cu grad scăzut (47 cazuri), frecvență efect a fost de 57% (remisie completă - în 32% din cazuri). Efectul terapeutic vine rapid, după numai 3 luni. după tratament. Remisiuni au fost mult timp, necesitatea unui tratament de repetare a avut loc la o medie de 20 de luni. Refolosirea Bexar acesti pacienti cu rezultate bune. Rata de efect a fost de 67% (remisie completă - 37%), timpul mediu până la progresia bolii după reluarea tratamentului a fost de 10,6 luni.

Eficiența ridicată în Bexar am linie de tratament pentru limfom non-Hodgkin CD20 +. Remisia a fost atins in 97% (remisie completă - 63%).

Până în prezent, în ciuda efectului substanțial considerat lipsit de etica utilizarea preparatelor radioizotopi în linii I. Argumentul este lipsa de durată suficientă a avantajelor remisiune, comparativ cu medicamente non-izotopice, riscul de complicații infecțioase sau hemoragice de neutropenie și trombocitopenie gradul IV, precum și un risc crescut de alte boli maligne.

Bexar și Zevalin studiat în mod activ în alte boli (mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, leucemie cu celule păroase, purpura idiopatică, artrita reumatoida, crioglobulinemia și colab.).

investigat în mod activ produse interne bazate pe anticorpi monoclonali: Imunoteran (anti-MUC1, ICO25) și atemi (anti-CD3, ICO90).

Studiile de succes de droguri îndreptate acțiune pe baza de anticorpi monoclonali și, în cele mai multe cazuri, toxicitate redusă permite să spere că o apariție timpurie în practica clinică de medicamente extrem de eficiente, care nu poate decât să crească eficacitatea tratamentului și a speranței de viață, dar, de asemenea, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu cancer.

Tabelul 1.
Anticorpii monoclonali in practica clinica.