Utilizarea clinică a macrolidelor

Kcharkov Institutul de Advanced Medical

Macrolidele sunt bacteriostatice antibiotice cu spectru larg, care, la concentrații mari pot exercita un efect bactericid. Baza structurii chimice este un ciclu lactonă macrociclică. În funcție de numărul de atomi de carbon în acest inel macrolidele sunt împărțiți în 3 grupe: 14-, 15- și 16-mer. Macrolidele inel de 15 membri au inclus un atom de azot și, prin urmare, ele sunt adesea (și corect) se numește azalide.

Prin macrolide origine distinge naturale, semisintetic și precursorii acestora (de exemplu, esteri, săruri și esteri ai macrolidelor naturale care un număr de indicatori - .. Flavor, acid, etc - .. Depasi compușii inițiali). Clasificarea macrolidelor reprezentat în Schema 1.

Mecanismul de acțiune al macrolidelor este de a suprima sinteza proteinelor în celula bacteriană prin legarea la subunitatile ribozomale 50S reversibile. Deoarece aceste aceleași subunități se leaga si anumite alte antibiotice: lincosamidele (lincomicina și clindamicina), cloramfenicol (cloramfenicol) și streptograminelor (combinate formulare quinupristin / dalfopristin), administrarea concomitentă a unui macrolid cu ei poate duce la o slăbire a efectului antimicrobian.

Spectrul de acțiune

Prototipul unui grup de antibiotic macrolidic este eritromicină, care este utilizat în practica clinică de la începutul anilor '50. Medicamentul este cel mai activ in vitro împotriva cocilor Gram pozitivi (stafilococi și streptococi) și tije Gram-pozitive, inclusiv Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Clostridium spp. și Listeria monocytogenes. Mai mult, antibioticul este activ împotriva cocilor Gram negative (Neisseria spp.), Tije Gram-negative, inclusiv tulpini de Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. și microorganisme intracelulare (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp.). Spectrul de acțiune al eritromicinei include Actinomyces spp. Treponema spp. Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum și unele Bacteroides (inclusiv Bacteroides fragilis). Viruși, ciuperci, bacterii din familia Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. și Acinetobacter spp. Ei au o rezistență naturală la eritromicină.

Spectrul de acțiune al altor macrolide, în general, similar cu cel al eritromicină, dar are unele particularități. Este vorba în primul rând despre un puternic efect antibacterian împotriva unei varietăți de microorganisme. Astfel, azitromicina este superior altor medicamente pentru activitatea împotriva N. gonorrhoeae. Cel mai bun efect împotriva S. aureus (sensibil la meticilină) prezintă claritromicina; său oarecum inferior azitromicină și eritromicină, spiramicină și cel activ. tulpini rezistente la meticilină de S. aureus sunt rezistente la macrolide. De asemenea, nici unul dintre macrolida practic nici un efect asupra Staphylococcus aureus tulpini rezistente la eritromicină.

Claritromicina este superioară altor macrolide prin acțiunea grupului beta-hemolitic A streptococi (S. pyogenes) și grupa Streptococcus B (S. agalactiae). Toate macrolide au un efect similar asupra severității pneumococilor și macrolide cu 16 membri (spiramicina) sunt eficiente, de asemenea, împotriva tulpinilor rezistente la penicilină și eritromicină.

Azitromicina este superioară altor macrolide de acțiune împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv H. influenzae și M. catarrhalis și claritromicină - pentru acțiune asupra agenților patogeni intracelulari
L. pneumophila, C. trachomatis și H. pylori. Toate macrolide sunt eficiente împotriva mycoplasma și ureaplasma, cu excepția M. hominis genitale, pentru care singurul midecamicina efectiv (miocamicina).

Noi macrolide superioare la acțiune eritromicină pe unele protozoare (Toxoplasma gondii), spirochete (B. burgdorferi) și atipică intracelular micobacterii M. avium, care provoacă adesea infecții oportuniste la pacientii cu SIDA.

Rezistența la macrolide microorganisme

rezistența la macrolide poate fi naturală sau dobândită. Acesta din urmă, la rândul său, este de trei tipuri. În primul rând, antibioticele pot pierde eficacitatea lor datorită modificării (modificare) în celula bacteriană țintă. Acest mecanism de rezistență este descrisă într-un număr de tulpini de Staphylococcus aureus, Mycoplasma, Listeria, Campylobacter, enterococi și Bacteroides. În al doilea rând, unele bacterii (de exemplu, Staphylococcus epidermidis, gonococ) dobândesc capacitatea de a împinge în mod activ macrolide de celule. În al treilea rând, antibioticele pot fi inactivate prin enzime microbiene, de exemplu, esteraze care sunt generate de Staphylococcus aureus și bacterii din familia Enterobacteriaceae. Între diverse macrolide deține în mod tipic o rezistență încrucișată completă. macrolide Doar 16 atomi (spiramicina), în unele cazuri păstrează activitatea împotriva coci gram pozitivi, care sunt rezistente la macrolide 14- și 15-membri.

Trebuie subliniat faptul că multe microorganisme rezistente la macrolide (de exemplu, gruparea beta-hemolitic streptococi) sunt direct legate de frecvența utilizării acestor antibiotice. Astfel, reducerea utilizării macrolide este de a restabili sensibilitatea agentului patogen.

În Ucraina, nu au fost efectuate studii epidemiologice ale rezistenței bacteriene la macrolide. Având în vedere faptul că acest grup de antibiotice în ultimii ani, a început să fie folosit mai des, trebuie subliniat necesitatea de a efectua astfel de lucrări.

Influența macrolide în sistemul imunitar al organismului

agent antimicrobian ar trebui cel puțin să nu interacționeze cu mecanismele de aparare imunitar al pacientului, și în mod ideal - au efecte imunomodulatoare. Unii cercetători consideră macrolide ca potențiali imunomodulatori. Unul dintre mecanismele de bază ale acțiunii imunomodulatoare a agenților antibacterieni este modificarea factorilor de structura si virulenta microorganismelor. Macrolidele alte antibiotice care inhibă sinteza proteinelor în celulele bacteriene, pot determina modificări in membrana celulelor de microbi, având ca rezultat intensificarea fagocitozei. Acest lucru se datorează unei scăderi a exprimării pe suprafața celulelor bacteriene cu anumite proteine funcții antifagotsitarnymi. În același timp, nu toate efectele antibioticelor în interacțiunea cu microbii pot fi interpretate în mod clar la fel de favorabile.

Macrolidele sunt caracterizate printr-un grad ridicat de penetrare în celulă. Concentrația lor în interiorul celulei extracelulare depășește de 10 ori sau mai mult. Pentru localizarea intracelulară a agentului antibacterian este un mecanism foarte important al așa-numitei distribuția dependentă de pH. Esența ei este că, pătrunzând în celulă sub formă de baze slab ionizate, macrolidele sunt supuse ionizarii suplimentare, ceea ce contribuie la acumularea în lizozomi și phagolysosomes și previne ieșirea inversă a antibioticelor în citoplasmă.

Macrolidele sunt un efect benefic asupra interacțiunii agenților patogeni cu fagocite. Eritromicina și azitromicină în funcție de doză stimulează monocit IL-1-beta. Roxithromycin la concentrații terapeutice crește bacteriile de captare a leucocitelor polimorfonucleare, stimulează activitatea bactericidă. La pacienții cu infecții respiratorii recurente, însoțită de o scădere a imunității, luând claritromicină timp de 7-10 zile, la o doză de 1 g / zi. crește fagocitoza în leucocitele polimorfonucleare și restabilește o serie de alte funcții.

Neutrofilele contribuie în mod semnificativ la livrarea de antibiotice în inflamația. Astfel, azitromicina se acumulează în concentrații mari în neutrofile, le-a transferat la focalizarea infecțios, în cazul în care, sub influența unui număr de mediatori inflamatori, antigene și alte stimulente antibiotice în afara celulei. Rezultatul este o concentrație locală crescută a medicamentului în inflamația. Fibroblastele se acumulează în mod activ azitromicină și eliberați lent în spațiul extracelular. În acest caz, fibroblaste pot intra în contact cu neutrofile, „învelesc“ neutrofilelor recrutați în focus antibiotic inflamator.

Efectul benefic al interacțiunii macrolidelor cu neutrofile se realizează, în primul rând, datorită sinergismului (potențare reciprocă) între acțiunea neutrofilelor bactericidă și antibacteriană a medicamentelor și, în al doilea rând, din cauza unei scăderi a virulenței bacteriilor la concentrații scăzute, macrolide, ceea ce conduce la o activitate crescută a neutrofilelor.

Astfel, la nivel local, există mecanisme relativ autonome care asigură concentrații mari de antibiotic la locul infecției. În general, macrolidele reduce rezistența bacteriilor la acțiunea factorilor bactericid și neutrofile, chiar la concentrații mari nu exercită efecte adverse asupra funcțiilor acestor celule sanguine.

efect postantibioticski

Acest termen se referă la suprimarea pe termen lung a activității vitale a bacteriilor după un scurt contact cu un antibiotic. Baza efectului sunt schimbări ireversibile în ribozomilor bacteriilor, astfel încât efectul antibacterian al medicamentului este crescută pentru timpul necesar pentru re-sinteza de noi proteine funcționale ale celulelor microbiene.

Macrolidele au efect postantibiotic împotriva diferitelor microorganisme. Acest efect a fost cel mai pronunțat împotriva pneumococ și superioară celei a benzilpenicilină. De asemenea, eritromicină și claritromicină, au efecte similare împotriva M. catarrhalis, eritromicină și spiramicina - împotriva S. aureus, claritromicina, azitromicina și roxitromicină - împotriva H. influenzae și S. pyogenes și azitromicină (cea mai mare), eritromicină și claritromicină - împotriva L. pneumophila.

Activitatea Neantibakterialnaya macrolidelor

macrolide cu 14 membri (în principal eritromicină), au capacitatea de a stimula motilitatea tractului gastrointestinal t. E. Au un efect prokinetic. În unele cazuri, poate fi de o importanță clinică (de exemplu, pentru a elimina gastropareză la pacienții diabetici), dar de multe ori determină apariția unui număr de reacții adverse (dureri abdominale, diaree).

aplicație clinică

Macrolidele sunt derivate predominant în bilă și doar aproximativ 20% - urina. De aceea, doza trebuie redusă în bolile hepatice. nu pătrunde în lichidul cefalorahidian. O trăsătură distinctivă a macrolide este bun celule de penetrare a țesutului și seriile de macrofage, unde concentrația lor poate depăși în mod semnificativ ser. Această caracteristică explică activitatea ridicată a antibioticelor împotriva agenților patogeni intracelulari.

Spectrul de acțiune al eritromicinei este similară cu cea a penicilinei și, prin urmare, poate fi utilizat in prezenta alergie la acesta din urmă. Deși eritromicina foarte activ împotriva gonococ, rata de recidivă gonoree după aplicarea atinge 25%. Spitalele gasesc adesea tulpini aureus rezistente la eritromicină. Medicamentul este eficace în asociere cu rifampicină. În particular, combinația de eritromicină (sau alte macrolidic) + rifampicină bine dovedită în legionella.

Medicamentul poate fi utilizat la pacienții de orice vârstă și în timpul sarcinii. Avantajele eritromicina sunt costuri reduse și disponibilitatea formelor farmaceutice pentru utilizare orală și parenterală. Printre dezavantajele sunt multiplicitatea utilizării frecvente în timpul zilei, interacțiunea medicamentoasă cu aminofilină, carbamazepină (Finlepsinum) și alte medicamente. Deși medicamentul este considerat unul dintre cele mai sigure antibiotice, efecte adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal nu este ceva ieșit din comun.

Adulții Eritromicina alocate de 4 ori pe zi sau 250-500 mg oral 0.5-1.0 g intravenos (g / g). Când am / în introducere sunt adesea marcate flebita. În ultimii ani, au existat recomandări pentru a utiliza eritromicina în interiorul 0,25-0,5 g de 2 ori pe zi. Trebuie avut în vedere faptul că: 1) acest punct de vedere nu este împărtășită de toți experții; 2) în cazul în care doza zilnică depășește 1,0 g, înlocuit obicei de două ori pe zi de patru ori.

Pentru copii cu vârsta de 0-7 zile Eritromicina se utilizează 10 mg / kg oral, de 2 ori pe zi. Copiii mai mari de 7 zile, o singură doză de antibiotic rămâne aceeași - 10 mg / kg, iar multiplicitatea orale crește formulare până la 4 ori pe zi. estolat administrat eritromicină la copii mai mari de 7 zile, oral, de 2-3 ori pe zi într-o doză zilnică de 30-40 mg / kg.

Pacienți cu insuficiență renală (filtrare glomerulară este mai mare de 10 ml / min.) O doză unică și frecvența de aplicare a eritromicinei nu sunt modificate. Prin reducerea ratei de filtrare glomerulare sub 10 ml / min. o singură doză de antibiotic este redus cu 25-50%, iar multitudinea de aplicare rămâne neschimbată.

Cu un avantaj de eficacitate clinică similară a noului macrolide eritromicină înainte de un timp de înjumătățire mai lung, care vă permite să le folosească de 1-3 ori pe zi. În plus, macrolide semi-sintetice mai bine penetrează țesuturile și sunt ținute acolo mai mult și au o bună tolerabilitate.

Cele mai multe dintre noi macrolide este destinat administrării pe cale orală, și numai unele dintre ele pot fi administrate parenteral (spiramicina, claritromicină). Primul dintre acestea nu este „nou“, în sensul literal al cuvântului. Cu toate acestea, proprietăți antibiotice ne permit să-l ia în considerare, împreună cu un adevărat noi medicamente.

Spiramicina este numit de 1,5-3,0 ori MU 2-H pe zi în interiorul sau / și pentru prevenirea meningitei la copii - 10000 UI / kg oral de 4 ori pe zi, timp de 5 zile.

Claritromicina (klatsid) este acum considerată ca fiind cel mai eficient antibiotic macrolidic pentru tratarea infecțiilor cauzate de Helicobacter pylori. Cele mai utilizate pe scară largă în tratamentul infecțiilor a infecțiilor căilor respiratorii superioare și inferioare la adulți și copii. Spre deosebire de alte macrolide, claritromicina este medicamentul ales în prevenirea și tratamentul micobacterioza la pacientii cu SIDA. În comparație cu eritromicina mai puțin probabil să provoace tulburări gastro-intestinale. Medicamentul nu trebuie administrat femeilor gravide.

Claritromicina este dozat la 0,5 g oral de 2 ori pe zi. Antibioticul poate fi utilizat la copii de peste 6 luni, la o doză de 7,5 mg / kg oral, de 2 ori pe zi. În această doză unică nu trebuie să depășească 500 mg. Pacienți cu insuficiență renală, la valoarea filtrării glomerulare a 10-50 ml / min. o singură doză redusă cu 25%, și cu mai puțin rata de filtrare glomerulară de 10 ml / min - 25-50%.

Midecamicina (macrofoams) este superior majoritatea macrolide activitate in vitro împotriva unor agenți patogeni ai infecțiilor urogenitale: M. hominis și U. urealyticum. Un avantaj important al medicamentului, contribuie mult la creșterea popularității sale este costul redus. Haznachaetsya interior de 400 mg de 3 ori pe zi pentru copii - 50 mg / kg / zi. în 3 doze divizate.

Roxithromycin (rulid) este eficient pentru infecții ale tractului respirator și urinar, pielii și țesuturilor moi. Termenul poate folosi acest antibiotic pentru eradicarea (distrugere, distrugere) H. pylori si ca ateroscleroza component terapie de bază și astm bronșic. Adulții atribuite în 150 mg de 2 ori pe zi, înainte de mese sau 1 300 mg o dată pe zi; copii - 5-8 mg / kg / zi. în 2 ore.

Azitromicină (sumamed) - un antibiotic unic, care permite de a reduce semnificativ timpul tratamentului bolilor infecțioase. Haznachaetsya în 500 mg 1 dată în prima zi de tratament și apoi, de la a doua la a cincea zi - 0,25 g 1 dată pe zi. Capsulele și tabletele de azitromicină trebuie aplicate timp de 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Suspensia poate fi administrată independent de masă. Timp de înjumătățire mare permite utilizarea azitromicinei o dată pe zi. Haznachaetsya cu infecții ale tractului respirator, pielii și țesuturilor moi precum și în bolile inflamatorii ale sistemului genitourinar cauzate de Chlamydia trachomatis. Preparatul este oarecum mai puțin decât eritromicina, cauzând tulburări gastrointestinale. Simptomele adverse ale sistemului nervos central au fost raportate la 1% dintre pacienți. Acesta ar trebui să evite utilizarea simultană a alcaloizilor din ergot, pentru a evita ergotism (otrăvire ergot). Siguranța utilizării la femeile gravide nu a fost stabilită, cu toate că experimentele pe animale orice efecte adverse au fost absente chiar și la doze de mai multe ori mai mare decât cea terapeutică pentru oameni. La pacienții cu insuficiență renală este utilizat în doze normale.

La copiii mai mari de 6 luni de azitromicină este utilizat pentru tratarea otitei medii acute. În prima zi de tratament este atribuită o doză orală unică de 10 mg / kg, de la două până la a 5 zile de tratament - si o data in interiorul, dar la o doză mult mai mică - 1,5 mg / kg. Pentru tratamentul faringita la copii mai mari de 2 ani, azitromicina este utilizat în interiorul de 12 mg / kg / zi. de la prima la a cincea zi de tratament. Trebuie avut grijă, astfel încât doza zilnică totală să nu depășească 500 mg.

evenimentele adverse

Macrolidele sunt una dintre cele mai sigure grupe de antibiotice. Dintre evenimentele adverse simptome ale tractului gastro-intestinal (ingestie) și tromboflebita observate cel mai frecvent (cu on / în introducere). Printre macrolide roxitromicină cel mai bine tolerat, urmat de azitromicină, spiramicina, claritromicină și eritromicină.

Interacțiunea cu alte medicamente

Spiramicină și azitromicină sunt printre antibioticele, aproape nu interacționează cu alte medicamente. Efectele nedorite posibile ale utilizării combinate cu alte medicamente macrolide sunt rezumate în tabelul 1.

Tabelul 1 Reacții adverse interacțiune macrolidelor cu alte medicamente

Antibacteriene A

Alte medicamente B