Structura dependent de droguri creier, dependent de creier, dependenta de tratament, mecanisme

Înțelegerea natura modificărilor celulare și moleculare în sistem poate duce la dezvoltarea unor abordări noi, mai eficiente pentru tratamentul persoanelor cu dependenți de substanțe narcotice.

Acomodarea oameni la diferite efecte narcotice este mediat prin aceleași mecanisme - concluzia, oamenii de știință au venit ca urmare a unor experimente prelungite care a început acum 40 de ani. Șoareci, șobolani și primate non-umane au fost obținute medicamente, sunt foarte populare printre oameni. medicament animal se administrează intravenos. Când a fost dependenta, ei au fost învățați o procedură simplă: pentru a primi o injecție de droguri, rozătoarele a trebuit să apese o pârghie pentru a obține injecție „neinteresant“ de soluție salină - la alta, iar produsele alimentare - în al treilea. Câteva zile mai târziu, animalele au fost injectate cu cocaina se bucură, heroină, amfetamine și alte substanțe.
Sa constatat că unele persoane abuzat de droguri în detrimentul formelor vitale de activitate - de exemplu, produse alimentare și de somn. Unii chiar au murit de epuizare. Pentru a obține următoarea doză de cocaină, rozătoare au fost preparate de sute de ori pentru a apăsa pârghia. În plus, ele în mod clar mediile preferate sunt asociate cu medicamentul, de exemplu, a avut loc în principal în partea a celulei, în cazul în care acestea ar putea obține doza râvnit.
În cazul în care livrarea de droguri este tăiat, animalul a fost lăsat în curând încercări inutile de a obține „chimice plăcere.“ Dar, de îndată ce șobolanul, în câteva luni, nu este tratat cu cocaina, pentru a mirosi mirosul său, sau chiar să fie în cușcă, asociate cu droguri, ea a început imediat să apese maneta râvnit.
Prin utilizarea tehnica descrisă de auto-administrare intravenoasă de droguri și alte metode experimentale cercetatorii au fost capabili sa identifice zonele din creier responsabile pentru dezvoltarea de dependenta de droguri. Oamenii de știință au arătat că, în sistemul de creier recompensa medicamente au un efect stimulator mai puternic și mai profundă decât orice factori naturali de recompensă.

Un element cheie al sistemului de creier recompensa este o retea de neuroni dopaminergici mezolimbic - celulele nervoase localizate in zona tegumentului ventral (VSA) a bazei creierului și trimiterea proeminențele în diferite secțiuni ale părții frontale a creierului, in principal in nucleul accumbens (nucleul accumbens). eliberare Neuronii terminale Axon SPM neurotransmițătorului dopamină, se leagă la receptorii respectivi ai nucleului accumbens neuroni. Dopamina cale nervoase de la GP in nucleul accumbens joaca un rol important in dezvoltarea de dependenta de droguri: animalele cu leziuni la aceste structuri ale creierului își pierd complet interesul pentru droguri.

Scanari de creier dependent

Sublenti-
unghiurile de
amigdalelor

De ce sistemul de recompensare a creierului sunt la fel de afectate de cocaina, care este cunoscut pentru a crește ritmul cardiac și heroină, care este sedativ, în esență, analgezic? Motivul este clar: primirea tuturor medicamentelor cauzează afluxul crescut de dopamină (și, uneori, semnalează mimând acțiunea) la un miez adiacent.
Atunci când neuronii GP sunt incantati, ei trimit axonii la semnalele electrice la un miez adiacent. Cei care, la rândul lor, stimulează eliberarea dopaminei din varful Axon intr-un spatiu minuscul - fanta sinaptică separa terminalele axon și neuronilor din nucleul accumbens. Aici, dopamina se leagă de receptorii corespunzători din membrana neuronilor din nucleul accumbens și semnalul alimentat în celulă. Când semnalele au nevoie pentru a „opri“ neuron GP indeparteaza excesul de dopamina din fanta sinaptică, și îl stochează în Axon, atâta timp cât din nou să nu fie necesară pentru a trimite un semnal la nivelul neuronilor din nucleul accumbens.

Cocaina si alte droguri stimulatoare la un moment dat incapacitarea o proteina care transporta dopamina din fanta sinaptică in GP terminale neuron axon. Astfel, în fanta sinaptică este un exces de dopamina. continua sa actioneze asupra neuronilor din nucleul accumbens.
Heroina și alte opiacee se comporta diferit. Ei se leaga de neuroni GPS responsabil pentru „off“ alte neuronilor din aceeași zonă - cele care eliberarea de dopamină. Recente încep incontrolabil pentru a turna cantitati excesive de neuronilor dopaminergici din nucleul accumbens. In plus, opioide poate genera un semnal puternic de compensare, care afectează în mod direct nucleul accumbens.
Cu toate acestea, efectul medicamentelor nu se limitează la stimularea eliberării de dopamină, care provoacă euforie. Pentru a se adapta la efectele drogurilor, sistemul de recompense se schimbă treptat - există narcotice atât de dependență.

adaptare

În stadiile incipiente ale consumului de droguri la animale și oameni în curs de dezvoltare de rezistență la acțiunea lor (de exemplu, organismul se obisnuieste cu doza, și nu are această acțiune, la fel ca înainte) și dependența de ele. Pentru a ușura starea de spirit, de fiecare dată când dependentul trebuie să crească ușor doza de medicament, care dă naștere în mod inevitabil, simptome de sevraj. Astfel de droguri suprima consumul sistematic de link-uri individuale ale sistemului de creier recompensa.
Acest proces implică proteina element de legătură dependentă de AMPc (răspuns cAMP proteină element de legare, CREB). CREB este un factor de transcriere - o proteina care regleaza expresia (activitate) a genelor și, prin urmare, comportamentul celulelor neuronale în general. Când se administrează medicamentul, concentrația de dopamină din nucleul accumbens crescut, ceea ce face ca celulele nervoase care sunt sensibile la aceasta, a spori producția de AMP ciclic (cAMP) - substanță intermediară CREB activare. CREB activat se leagă la regiuni specifice ale genelor, inițierea sintezei proteinelor codificate de acestea. Dar suprimarea sistemului de creier recompensa este implicat nu numai CREB. La câteva zile după oprirea de droguri, acest factor de transcriere este inactivată. Prin urmare, acțiunea CREB nu poate fi explicat, de exemplu, modificări care cauzează dependenții de a relua de a lua medicamente după ani și chiar decenii de abstinenta. Recidivele sunt în mare parte din cauza sensibilizare - a crescut acțiune de droguri.
Paradoxal, dar în ceea ce privește același medicament la oameni si animale pot dezvolta ca o reducere a sensibilității organismului la droguri și sensibilizare. La scurt timp după ce a primit substanța medicament crește activitatea CREB și rezistență crescută la acțiunea: câteva zile pentru ca sistemul de stimulare a corpului recompensa necesită un număr tot mai mare de droguri narcotice. Dar dacă numirea sa încetează, CREB activitate este în scădere, având ca rezultat sensibilizarea se dezvoltă, generând nevoia de droguri. împingere Relentless se menține chiar și după perioade lungi de abstinenta. Pentru a înțelege natura sensibilizare, trebuie să aflați mai întâi modificări moleculare care pot persista pentru o perioadă mai mare de câteva zile. Capul apoi vine gândul la un alt factor de transcriere - o delta-fosB.

Microfotografiile din nucleul accumbens animalelor sub influența substanțelor narcotice: tepii dendritice cu cantitatea obișnuită - excrescențe, captând semnalele nervoase (stânga și centru).
La animalele dependenți de cocaină, țepi pe dendritele este mult mai mare (pe dreapta).

Delta-fosB asociată cu dezvoltarea de dependenta de droguri complet diferit de CREB. In experimentele efectuate la șoareci și șobolani, s-a constatat că utilizarea sistematică continuă a rezultatelor de droguri într-o creștere graduală și susținută a concentrației de proteine ​​din nucleul accumbens si alte structuri ale creierului. In plus, deoarece delta-fosB diferă de stabilitate extraordinară, el rămâne activ în neuronii acestor structuri după săptămâni și luni după ce a luat droguri. O astfel de activitate ar putea foarte bine permite proteinei pentru a sprijini modificari in expresia genelor pentru o lungă perioadă de timp după întreruperea medicamentului.
Studiile arată că șoarecii mutanți cu o producție excesivă de delta-fosB in nucleul accumbens, aceste animale sunt hipersensibili la medicamente. Acestea sunt deosebit de ușor reluat administrarea de droguri, după anularea acestuia prelungită. Interesant, delta-fosB elaborat la soareci experimentale, și ca răspuns la caracterul repetitiv al remunerației non-narcotice (de exemplu, o alerga veveriță rapid într-o roată, sau consumul de zahăr). Astfel, este probabil ca delta-fosB participă la dezvoltarea dependenței la o gamă mult mai largă de plăceri decât drogurile narcotice.
Studii recente pentru a explica conservarea pe termen lung a sensibilizării, după revenirea concentrației de delta-fosB normale. Este cunoscut faptul că expunerea sistematică continuă de cocaină și alte droguri conduce la faptul că pe dendritele neuronilor din nucleul accumbens țepii suplimentare formate prin care o celulă este în contact cu alti neuroni. Oamenii de știință sugerează că o astfel de creștere a sensibilității de restructurare neuronale la semnalele de la GPS si alte structuri ale creierului și, astfel, crește sensibilitatea la medicamente. La rozătoare, acest proces poate continua luni după întreruperea administrării medicamentului. Se poate presupune că responsabilitatea pentru formarea de tepii dendritice suplimentare are o delta-fosB.

Diferitele medicamente acționează asupra diferitelor structuri ale creierului, dar oricum cresc semnalele dopaminei afluente unui miez adiacent. Cunoașterea structurilor țintă generează noi idei pe abordari terapeutice.

Până acum, a fost doar cu privire la schimbările din sistemul de creier recompensa asociat cu metabolismul dopaminei. Cu toate acestea, în dezvoltarea dependenței de droguri sunt implicate și alte structuri - amigdala, hipocampul și cortexul frontal. Ei interacționează cu sistemul de remunerare (GPS si nucleul accumbens), eliberarea glutamat neurotransmitator. S-a constatat în studiile pe animale, medicamente provoca schimbarea sensibilității la sistemul de recompense glutamat, crește pe măsură ce eliberarea de dopamină din SPM și sensibilitatea la nucleul accumbens dopaminei. Aceasta crește activitatea CREB și delta-fosB.
stimulente pe termen scurt ale unui anumit tip de reacție poate crește neuronii hipocampici la glutamat. Fenomenul, cunoscut sub numele de potențare pe termen lung. stă la baza formării urmelor de memorie și este aparent mediată de circulația anumitor receptori glutamat in membrana celulelor nervoase, în cazul în care acestea încep să răspundă la glutamat sunt eliberate în fanta sinaptică. Drogurile afectează încorporarea receptorilor de glutamat in sistemul de creier recompensa și acționează asupra sintezei unora dintre ele.
În mod colectiv, aceste schimbări ale sistemelor de recompensa creierului duce la dezvoltarea reacției organismului rezistent la actiunea de stupefiante, în funcție de formele lor și comportamente complexe asociate cu căutarea lor. Multe aspecte ale acestor schimbări sunt încă un mister pentru oamenii de știință, dar mecanismele unor procese au fost studiate cu atenție. În timpul utilizării pe termen lung a medicamentelor și pentru o perioadă scurtă de timp după încetarea acestuia este marcat schimbarea concentrației de AMPc și activitatea CREB în sistemul de creier recompensa. Acest lucru duce la creșterea toleranței la și dependenței de droguri și reducerea simultană a sensibilității umane la toxicoman care se cufundă în depresie și apatie. abstinenta prelungita de la consumul de droguri duce la o schimbare in activitatea proteinei delta-fosB și sistemele de glutamat in creier. Aceste modificări crește sensibilitatea la efectele unui dependent de droguri, atunci când, după o lungă perioadă de timp el încearcă din nou, și pentru a genera reacții emoționale sale puternice ca în amintiri de plăceri trecute și sub influența factorilor externi, reînvie acele amintiri.

abordări terapeutice comune

Intelegerea mecanismelor moleculare in spatele dezvoltarea de dependenta de droguri, ea deschide noi perspective pentru terapia de droguri. Abuzul de droguri este de a provoca daune grave la starea fizică și mentală a oamenilor și este o cauză majoră de boli ale organelor interne.
Costurile economice ale abuzului de substanțe în fiecare an, este mai mult de 300 miliarde $ în SUA. Dacă extinde conceptul de „dependență“, și include și alte forme de comportamente morfopatologic compulsive (de exemplu, supraalimentarea și jocuri de noroc), această cifră va fi incomensurabil mai mare. Astfel, dezvoltarea unor abordări terapeutice care pot ajusta reacția anormală a oamenilor la recompensă stimulente (fie că este vorba de cocaină, prăjituri sau un slot machine), ar putea aduce beneficii enorme pentru societate.

dependenta de tratament prin metode moderne, în cele mai multe cazuri, este ineficient. Exista medicamente care nu permit de droguri pentru a ajunge la structurile relevante ale creierului, dar ele nu provoacă normalizarea pacientului biochimie creierului și nici nu slăbi pofta lui. Alte medicamente imita efectele de droguri și pofta de relaxare pentru el om, da-i timp pentru a rupe obiceiul de dependenta. Dar utilizarea lor este riscul ca pacientul poate schimba pur și simplu un obicei pentru altul. Deși multe non-medicament ajută la programe de reabilitare. Cu toate acestea, un procent semnificativ de participanți lor printr-un timp reia consumul de droguri.
Dezvăluirea mecanismelor biologice de dependenta de droguri, cercetatorii ar putea avea succes în crearea unei noi generații de medicamente. Uman letale pentru a smulge din imbratiseaza medicamente ajuta la compuși capabili să reacționeze în mod specific cu receptorii de glutamat sau dopamina in nucleul accumbens, sau substanțe care previn CREB sau delta-fosB influenteaza genele relevante in aceasta structura creierului.

Apoi, a se vedea articolul: girusul congelate