patologie mitocondrială la copii, # 01

tulburări mitocondriale la copii și adolescenți

Articolul se concentreaza pe tulburari mitocondriale in copilarie si copilarie. Autorii considera aspectele istorice, etiopatogene și genetice ale acestui grup de boli. Principalele tipuri de patologii mitocondriale sunt descrise, precum și abordări pentru diagnosticare și idei contemporane de metode de tratament potential.

Boala mitocondrială - este un grup de boli ereditare care rezultă din tulburările de energie celulară, caracterizată prin polimorfismul manifestărilor clinice, exprimate într-o leziune primară a sistemului nervos central și a sistemului musculo-scheletice precum și alte organe și sisteme ale corpului [1].

O definiție alternativă a bolilor mitocondriale afirmă că acest grup mare de stări patologice cauzate de defecte genetice, structurale si biochimice in mitocondrii, încălcându respirației tisulare și, în consecință, lipsa metabolismului energetic.

După cum este indicat de A. Munnich, «boala mitocondriale poate provoca orice simptom in orice tesut la orice vârstă, în orice tip de moștenire“ [2].

lanțul respirator mitocondrial - principala cale de destinație metabolismul aerobic. Prin urmare, patologia mitocondrial adesea denumite „boli ale lanțului respirator al mitocondriilor“ (BDTSM); Este o relativ nouă clasă de boli.

Aspecte istorice ale bolii mitocondriale

R. Luft și colab. (1962) a găsit o corelație între slăbiciune musculară și procesele de fosforilare oxidativă depreciate în țesutul muscular [3]. S. Nass și M. Nass (1963) a descoperit existența lor proprii aparat genetic al mitocondriilor (detectate cateva copii ale cromozomului inel) [4, 5]. În 1960-1970 gg. Acesta a introdus conceptul de boli mitocondriale, adică, patologie, etiologia mediată disfuncția mitocondrială. În 1980-e. S-au obținut probe genetice natura exacta moleculare mitocondriale mai multor boli (boala Leber, sindromul Pearson) [6].

Aspecte etiopatogenetice ale bolii mitocondriale

În funcție de prezența defectului metabolic de bază, de obicei, luate în considerare patru grupe principale de boli mitocondriale: 1) tulburări ale metabolismului piruvat; 2) defecte ale metabolismului acizilor grași; 3) tulburări ale ciclului Krebs; 4) defecte in transportul de electroni si fosforilării oxidative (OXPHOS) [1, 2].

Cauzele bolilor mitocondriale includ mutații ale genelor care codifică proteine ​​implicate în procesele de energie in celule (inclusiv complexul subunitate piruvat dehidrogenază, enzime lanț de transport componente ale ciclului de electroni Krebs, proteine ​​cu lanț de transport de electroni structurali (TSTE), transportori mitocondriale cu membrana internă, regulatori ai nucleotidelor mitocondriale bazin și factorii care interacționează cu ADN-ul mitocondrial (mtDNA) [2, 6].

tulburari mitocondriale sunt asociate cu un număr mare de boli, nu este un tsitopatiyami mitocondrială primar. Cu toate acestea, atunci când aceste tulburări boli ale funcțiilor mitocondriale contribuie semnificativ la patogeneza și manifestările clinice ale bolii. Bolile descrise pot fi metabolic,,, malformații congenitale degenerative inflamatorii / dobândite și neoplasme.

Mitocondriile sunt organite care este prezent în aproape fiecare celulă, cu excepția eritrocite mature. Acesta este motivul pentru care boala mitocondrial poate afecta toate sistemele și organe ale corpului uman. [6] În acest sens, aceste state ar trebui să fie numit „tsitopatiyami mitocondriale“ [1, 2].

Caracteristicile cheie includ tsitopaty pronunțată de polimorfism simptome clinice mitocondriale, caracterul multisistemica învinge variabilitatea debitului, progresia, si raspunsul inadecvat la terapia aplicată.

Lanțul respirator este localizat pe membrana internă a mitocondriilor și include cinci complecși multienzimatic, fiecare dintre care, la rândul său, este format din mai multe zeci de subunități. Mitocondrială ADN codifică numai 13 subunități proteice ale aparatului respirator subunități proteice de lanț 2 și 22 mtRNK ARN de transport mitocondrial (ARNt). genomul nuclear codifică mai mult de 90% din proteine ​​mitocondriale [2, 6].

Rezultatul final al fosforilării oxidative, care are loc la complexele 1-y, este producerea de energie (ATP). Adenozin trifosfat - principala sursă de energie pentru a celulelor.

ADN-ul mitocondrial lucrează îndeaproape cu ADN-ul nuclear (nDNA). Fiecare 5 complecșilor respiratorii în vrac de subunități codificate de ADN-ul nuclear în loc de ADNmt. Complexul I este compus din 41 de subunități, din care 7 ADNmt codificate și restul - nDNA. II Complexul are doar 4 subunități; cele mai multe dintre ele sunt codificate de ADN nuclear. Complexul III reprezentat de zece subunități; codare ADNmt - 1 nDNA - 9. IV Complexul are 13 subunități, din care 3 sunt codificate de ADNmt și 10 - nDNA. Complexul V 12 cuprinde subunități ADNmt de codificare - 2 nDNA - 10 [2, 6].

Încălcările energiei celulare duce la boli polisistemice. Mai întâi de toate, suferă de organe și țesuturi, care sunt cele mai volatile: sistemul nervos (encefalopatie, polineuropatie), sistemul muscular (miopatie), inima (cardiomiopatie), rinichii, ficatul, sistemul endocrin și alte organe și sisteme. Până de curând, toate aceste boli sunt determinate de numeroase masti alte forme nosologice de patologie. Până în prezent, au identificat mai mult de 200 de boli cauzate de mutatii ADN-ul mitocondrial sunt [1, 2, 6].

În fiecare celulă există câteva sute la câteva mii de organite - mitocondrii care conțin între 2 și 10 inel ADN-ul mitocondrial molecular capabil de replicare, transcriere și translație, indiferent de ADN nuclear.

Aspecte genetice ale bolilor mitocondriale

genetica mitocondrial difera de clasic mendeliană în trei aspecte importante: 1) de moștenire maternă (întreg citoplasmei, împreună cu acesta: organite descendenții obținuți împreună cu oul); 2) heteroplasmy - existența simultană în celule normale (sălbatic) și ADN-ul de tip mutant; 3) Separarea mitotic (ambele de tip ADNmt în procesul de diviziune celulară pot fi distribuite în mod aleatoriu între celulele fiice) [1, 2].

mutatii ADN-ul mitocondrial acumula mai mult de 10 ori mai rapid decât genomul nuclear, deoarece îi lipsește histonelor de protecție și mediul său este extrem de bogată în specii reactive de oxigen, este un produs secundar al proceselor metabolice care au loc în mitocondrie. Proporția ADNmt mutant trebuie să depășească un nivel de prag critic înainte ca celulele incep sa prezinte anomalii biochimice lanțului respirator mitocondrial (efect de prag). Nivelul procentual al mutantului ADNmt poate varia în indivizi în familii, precum și în țesuturi și organe. Aceasta este una dintre explicațiile pentru variabilitatea tabloului clinic la pacienții cu disfuncție mitocondrială. Aceeași mutație poate cauza o varietate de sindroame clinice (de exemplu, mutatie A3243G - Encefalopatie cu AVC-paroxysms - sindromul MELAS și ophthalmoplegia externe cronică progresivă, diabet). Mutatiile in gene diferite pot provoca același sindrom. Un exemplu clasic al acestei situații este sindromul MELAS [2].

O varietate de boli mitocondriale

Dacă lista bolilor mitocondriale majore care dintre acestea vor fi dupa cum urmeaza: neyrogastrointestinalnaya mitocondrial encefalopatie (MNGIE), sindromul de multiple deleții ale ADN-ului mitocondrial, miopatia lipidelor cu niveluri normale de deficit de carnitină carnitina palmitoiltransferază, diabetul mitocondriale, boala Alpers-Huttenlohera, sindromul Kearns-Sayre , boala Leber (LHON), sindromul Wolfram, sindromul MEMSA, sindromul Pearson, sindromul SANDO, sindromul MIRAS, sindromul MELAS, sindromul MERRF, sindromul SCAE, sindromul NARP, Barta, sindromul CPEO, sindromul Leigh, și altele. [1].

Cel mai adesea în copilărie să aibă loc după sindroame clinice patologie mitocondriale: sindrom MELAS (encephalomyopathies mitocondrială, acidoză lactică și accident vascular cerebral-paroxisme), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii zdrențuite), sindromul Kearns-Sayre (caracterizate prin ptoză, oftalmoplegia, retinita pigmentară , ataxie, violarea unei inimi), sindromul NARP (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară), sindromul Leigh (subacute necrotizing encephalomyelopathy), boala Leber (op ereditar din punct de vedere neuropatie) [1, 2].

Există o piscină mare de boli, cauza care nu este mutatii ADN-ul mitocondrial si mutatie a ADN-ului nuclear mitocondrii operație de codificare. Acestea includ următoarele patologii: boala lui Bart (miopatie, cardiomiopatie, neutropenie și trombocitopenie tranzitorie), encefalopatie mitocondrială gastrointestinal (autosomal tulburare multisistemică recesiva): ptoză, oftalmoplegiei, neuropatie periferică, disfuncția gastrointestinală, care duc la cașexie, leucoencefalopatia. Debutul Varsta ultimei boli, mai degrabă este variabilă - din perioada neonatală până la 43 de ani.

Diagnosticul bolilor mitocondriale

Criteriile clinice pentru diagnosticul bolilor mitocondriale sunt relativ numeroase: 1) simptom miopatice (intoleranta la efort, slăbiciune musculară, pierderea tonusului muscular); 2) convulsii (mioclonică sau multifocal); 3) Sindromul cerebelos (ataxie, tremor intenție); 4) leziune oculomotor nervului (ptoză, oftalmoplegia extern); 5) polineuropatii; 6) timpi paroxysms; 7) migrene dureri de cap; 8) dysmorphia craniofaciale; 9) simptome dismetabolice (episoade de vomă letargie, comă); 10) tulburări respiratorii (apnee în somn, hiperventilație, tahipnee); 11) insuficiență cardiacă, ficat, rinichi; 12) cursul progresiv al bolii [1, 2].

In diagnosticul bolilor mitocondriale, următoarele criterii clinice: 1) semnele ale țesutului conjunctiv (sindromul hipermobilitate, giperelastichnost piele, postura incorectă, etc.). 2) manifestări neurodegenerative leykopatii în timpul imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a creierului; 3) episoade recurente de tulburări de conștiență sau episoade inexplicabile de vărsături la sugari; 4) ataxie neexplicată; 5) retard mintal fără motive specifice; 6) istoricul familial; 7) o deteriorare bruscă a stării copilului (crampe, vărsături, tulburări respiratorii, letargie, slăbiciune, tulburări de tonus muscular - mai musculos hipotonie, comă, letargie, ficatul și rinichii, nu pot fi supuse la terapiile convenționale) [1, 2].

Studiile Tsitomorfodensitometricheskie permit evaluarea activității mitocondriale a limfocitelor (cantitatea scădere, creșterea, activitatea scădere).

Studiilor instrumentale (în afară de neuroimagisticii), folosind o biopsie de mușchi scheletic de la efectuarea reacțiilor histochimice specifice - identificarea fenomenului de „fibre roșii colțuroase» (fibre roșii colțuroase - RRF) în biopsia obținută. Sindroame cu "fibre roșii colțuroase" sunt după cum urmează: MELAS, MERRF, KSS, PEO (ophthalmoplegia extern progresivă) și sindromul Pearson. Sindroame fara RRF: boala Leigh, NARP, LHON (Leber ereditar neuropatie optică) [2].

Genetic Metode de cercetare a redus pentru a determina cele mai frecvente mutații și secvențierea ADN-ului mitocondrial.

Tratamentul bolii mitocondriale

Terapia bolilor mitocondriale, din păcate, nu a fost dezvoltat. Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi se crede că un tratament eficient pentru aceasta boala nu este un grup reprezentativ. Cu toate acestea, folosind agenți farmacologici și substanțe biologic active, având ca scop normalizarea metabolismului și mitocondrial asigurarea energiei adecvate în diferitele țări ale lumii.

Când sindromul MELAS, tratamentul trebuie să vizeze tratamentul convulsiilor, tulburărilor endocrine, eliminarea efectelor de accident vascular cerebral.

Dintre agenții utilizați în tratamentul patologiilor mitocondriale apar următoarele: vitamina B1 (tiamină) - 400 mg / zi, vitamina B2 (riboflavină) - 100 mg / zi, vitamina C (acid ascorbic) - 1 g / zi, vitamina E ( tocoferol) - 400 UI / zi, nicotinamida (niacin) - până la 500 mg / zi, coenzima Q10 - 9-20 mg / zi, L-carnitină - 10 mg la 1-2 g / zi, acid succinic - 25 mg până la aproximativ 1,5 g / cut, Dimefosfon 15% - 1,0 ml per 5 kg greutate corporală. citocrom C De asemenea, utilizat (i.v.), Reamberin (i.v.) și Citoflavin (i.v. și p.o.) [17, 18].

Ca alte mijloace de farmacoterapie ies corticosteroizi, mineralocorticoizi (la insuficienta dezvoltare suprarenală), anticonvulsivante - cu convulsii / epilepsie (cu excepția acidului valproic și a derivaților săi prin limitarea utilizării barbiturice). În experiența noastră cea mai eficientă terapie este utilizarea medicamentelor anticonvulsivante levetiracetamului (Keppra), topiramat (Topamax), sau combinații ale acestora.

Neurodietetics cu boala mitocondriale

Principiul de bază al dietei cu patologie mitocondriale este limitarea nutrienților care au un efect negativ asupra mecanismelor de schimb - înainte de formarea blocului metabolic (dieta imbogatit in timp ce alte componente la un nivel convențional sau ridicat). Această strategie terapeutică este numită „unitate de rupere» (merge în jurul blocului). O excepție importantă în acest sens, este un grup de tulburari mitocondriale asociate cu metabolismul piruvatului (piruvatdehidrogenazei deficit de complexe asociate cu tulburări ale carbohidraților / glicogen / aminoacizi). Este recomandat dieta ketogenica si alte dieta bogata in grasimi [19].

Pe scară largă materialele folosite sunt cofactori alimentare (coenzima Q10. L-carnitină, acetil-L-carnitină, B2. Acid vitamina Ascorbic, vitamina E, vitamina B1. Niacinamida, vitamina B6. Vitamina B12. Biotina, acid folic, vitamina K, alfa acid lipoic, acid succinic, Se) [19]. evitare recomandată factori individuali nutriționale inducând exacerbare mitocondriale bolii (post, consumul de grăsimi, proteine, zaharoză, amidon, alcool, cafeină, glutamat monosodic; tulburări de alimentație cantitative și aportul inadecvat de energie dietetice). Atunci când este necesar, de nutriție clinică (enterală, parenterală, gastrostomie) [19].

Extrem de importanta este diagnosticarea la timp a bolilor mitocondriale, căutați criterii clinice și paraclinice pentru aceste boli în etapa preliminară, dogeneticheskom. Acest lucru este necesar pentru selectarea terapiei metabolice adecvate și prevenirea insuficienței sau invalidității la pacienții cu aceste boli rare.

VM Studenikin *. 1, MD, profesor, academician al RAE
O. V. Globa **, MD, Ph.D.

* VEZI HPE RNIMU-le. N. I. Pirogova Ministerul rus al Sănătății, București
** VEZI HPE PMGMU-le. I. M. Sechenova Ministerul rus al Sănătății, București