natural killer

Celulele ucigașe naturale sau celulelor NK - sunt limfocite granulare mari, care fac parte din înnăscutul (nespecifice) imune, deoarece, spre deosebire de limfocitele T și B, suprafața lor lipsite de receptorii specifici de antigen. Celulele ucigase naturale constituie 5-10% din numărul total de limfocite din sânge. Acestea joacă un rol important în protejarea organismului de infecții virale și este o componentă integrantă a imunității anti-tumorale.

Aceste celule prezintă un efect citotoxic prin eliberarea de citoplasmatice perforin proteină granule și granzimei care determina celula tinta sa moara de apoptoza. Numele de „natural“ înseamnă că acestea nu necesită pre-activare, pentru a distruge periculoase pentru celula a corpului.

Istoria descoperirii

Deschiderea celulelor NK a fost parțial accidental în 1976. testul imunologii a fost efectuată prin măsurarea activității anticanceroase a limfocitelor de șoarece. Animale predvoritelno imunizuvalis tip adecvat de celule transformate ca celule de control malign negativ de la șoareci sănătoși și la șoarecii imunizați cu un alt tip de celule canceroase. Spre surprinderea cercetatorilor, celulele de control au arătat o activitate pronunțată anti-cancer, care efectuează liza celulelor renăscut. Mai târziu a fost dezvăluit faptul că acest răspuns granular mare limfotsty, adică, celule natural killer.

Pentru a afla cum celulele NK recunosc obiectivele lor, cercetatorii au folosit un model de respingere a transplanturilor de măduvă osoasă la șoareci. Datele permis formularea ipotezei de „auto lipsă“ (ing. Auto Missing), potrivit căruia celulele killer naturale ucide toate celulele de pe suprafața cărora nu există molecule endogene ale complexul major de histocompatibilitate de clasa I. Este cunoscut faptul că reglementarea activității celulelor NK, într-adevăr participa molecule MHC clasa I, dar implică și alți factori.

determinanți de suprafață de natural killer

Alte celule natural killer limfocite umane pot fi distinse prin prezența antigenului CD56 pe membrană lor (izoforme ale moleculei de adeziune a celulei neuronale (Eng. Molecula de adeziune a celulelor neuronale, MCAM) greutate 140kDa) și lipsa CD3, caracteristice limfocitelor T. Cu toate acestea, CD56 este prezent și pe o mică proporție de celule T. De asemenea, sa constatat că determinantul este inexistentă asupra celulelor NK ale șoarecilor.

Maturarea natural killer

Toate limfocitele dezvolta dintr-un precursor comun limfoid celulei descendență, la rândul lor, sunt derivate din celule stem hematopoietice din măduva osoasă. Prin urmare, în măduva osoasă sunt toate stadiile intermediare ale limfocitelor B și o parte - limfocitele T. Restul imature celulele T au fost izolate din timusul, unde termina dezvoltarea. Cu toate acestea, etapele intermediare de maturare au fost celulelor NK se gasesc fie in maduva osoasa sau timus.

Pe vidiminu alte limfocite natural killer finaliza dezvoltarea lor în organele limfoide secundare (ganglioni limfatici și amigdale). Subpopulație de CD34 + / CD45RA + -lymphoid celulelor progenitoare (pro-celulelor NK) din maduva osoasa in sange si sunt transportate la organele limfoide secundare. Ganglionii limfatici pro-NK-celule localizate în spațiu parafolicular, în cazul în care acestea sunt în continuare. maturare Pentru dezvoltarea acestor celule, trebuie să aveți în micromediul de interleukina 15 (IL-15), care este sintetizată de unele celule dendritice. etapele intermediare de dezvoltare a celulelor NK în organele limfoide secundare este pro-NK, pre-NK, tus (din limba engleză imatură.) Și CD56 luminos NK (din engleză Bright -. Bright). povrehnevogo marcat niveluri recente foarte ridicate de proteine ​​de expresie a CD56, a căror interacțiune cu factorul de creștere a receptorilor 1 fibroblastele necesare pentru a completa dezvoltarea celulelor natural killer. Mature celulelor NK, CD56 dim NK (de Dim English -. Dim) sunt situate în limfă, care ulterior eliberată în sânge. O parte din CD56 celulelor NK luminoase rămâne în organele limfoide secundare, pentru a reglementa funcționarea anumitor celule ale sistemului imunitar.

Maturarea celulelor killer naturale în organele limfoide secundare

organele limfoide secundare

Du-te în limfă și înapoi în fluxul sanguin

Funcția de celule natural killer

Celulele natural killer parte a sistemului imunitar înnăscut, acestea sunt implicate în primele răspunsurile împotriva infecțiilor virale și bacterii intracelulare. Comparativ cu anumite celule ale sistemului imunitar (limfocite T și B) au avantajul că nu necesită o activare lungă. Vârful activității lor cade în a treia zi după debutul infecției, în timp ce limfocitele T citotoxice, este vorba deja pe 7-a zi. In plus celulelor NK completează acțiunea celulelor T citotoxice, distrugându-le inaccesibile celulelor cu expresie redusă sau nu a majore proteine ​​complexe de histocompatibilitate. In final, celulele killer naturale, pot reglementa, de asemenea, răspunsul imun prin producerea de o varietate de citokine, în particular interferon-γ. Lipsa de consecințe grave ale celulelor killer naturale din corpul uman poate fi ilustrat prin exemplul sindromului Chediak-Higashi. disfuncție Datorită celulelor NK și pacienții neutrofile suferă de o tendință crescută la infecții și dezvoltarea de leucemie și limfoame.

Funcțiile care efectuează celulele ucigase naturale pot fi împărțite în două tipuri principale: producerea de citokine care reglementeaza activitatea altor celule ale sistemului imunitar, precum și distrugerea directă a celulelor deteriorate are loc cu participarea perforin / granzima sau a receptorului de moarte.

Interferon-γ Formarea

O parte din subpopulatia CD56 luminoase celulelor NK ramane in organele limfoide secundare, în cazul în care acestea sunt în imediata apropiere a T-gelperiv și multe celule prezentatoare de antigen. Aceste celule pot influența reciproc pentru a sintetiza un set diferit de citokine. Celulele natural killer secreta particular interferon-γ (IFN-γ), care se poate efectua următoarele funcții:

  • stimulează T gelpery 1 (responsabil pentru lansarea imunității celulare)
  • activa celulele prezentatoare de antigen și promovează o creștere a expresiei MHC clasa I;
  • activează macrofagele distrugerea paraziților intracelulari obligatorii ai;
  • Acesta inhibă proliferarea virusurilor și a celulelor canceroase.

Pentru natural killer început să sintetizeze IFN-y trebuie să primească două semnale, unul dintre care întotdeauna este interleukina 12 (IL-12), iar celălalt poate fi IL-1, IL-2, IL-15, IL-18, sau semnal de activare a receptorului celulelor NK, cum ar fi CD16 (FcyRllla) sau NKG2D. Toate citokinele de mai sus sunt sintetizate de monocite, macrofage și / și celule dendritice. Producția de interferon-gamma și alte citokine pro-inflamatorii si chemokine, natural killer începe la câteva minute după stimulare, le distinge de limfocite T, care necesită activare pe termen lung.

citokine proinflamatorii secretate de celule NK nu numai activarea altor celule ale sistemului imunitar, și, de asemenea, stimularea lor de a secreta IL-10 și factorul de creștere transformant β, care la rândul său inhibă celulelor NK înșiși. Astfel, acest sistem este controlat pe baza feedback negativ.

Anticorpi citotoxicitate celulară dependentă

Mature celule natural killer, care circula in sange, au o capacitate semnificativ mai mare de acțiune citolitic decât CD56 luminoase celulelor NK, care rămân în ganglionii limfatici. De asemenea, maturi celulelor NK au un nivel mai scăzut de exprimare a CD56, ci pe membrană într-un număr mai mare de marcaj CD16 disponibil. CD16 - l nizkoafinny Fcy receptorilor Sha care unește anticorpi domeniu kostantnogo imobilizați pe suprafața celulei. Aderarea FcγIIIA la anticorp conduce la degranulării natural killer, având ca rezultat liza dependentă de perforin a celulelor țintă. Aceasta se numește dependentă de anticorpi citotoxicitatea celulară (Engl. Dependentă de anticorp citotoxicitate celulară).

Anticorpi citotoxicitate celulară dependentă observată după administrarea la pacienții cu cancer de medicamente bazate pe anticorpi monoclonali: (. Engl Rituximab) Trastuzumab (. Engl Trastuzumab) Și rituximab. După aderarea anticorpului la celulele maligne, acestea au fost distruse în mare parte de către celulele natural killer. În varianta de realizare, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi poate implica alte celule nespecifice ale sistemului imunitar (neutrofile, eozinofile, macrofage, monocite).

Activarea celulelor natural killer independent de anticorpi

Celulele ucigașe naturale pot efectua liza celulelor țintă, chiar și fără participarea anticorpilor. Din moment ce ei nu au pe suprafața de receptori antigen-specifice, mecanismul prin care celulele NK-recunosc obiectivele lor au ramas neclare pentru ceva timp. Prima ipoteză pentru a explica această recunoaștere a fost acela de „sine lipsă“ (eng. Lipsă de sine). Ea a susținut că ucigașul natural va ucide orice celulă, suprafața care nu este suficient de molecule endogene de MHC clasa I. A fost mai târziu a constatat că această ipoteză era prea simplistă, de fapt, celulelor NK conțin un număr mare de activare și inhibarea receptorilor, semnalele care sunt implicate în reglarea activității citotoxice a celulelor NK.

receptorii inhibitori de celule natural killer

Prin receptorii de inhibare a celulelor killer naturale includ:

  • Mai multe tipuri de KIR (Engl Killer receptor-imunoglobulină.), Recunoscînd moleculele MHC clasice de clasa Ia (HLA-A, HLA-B și HLA-C);
  • receptor heterodimer CD94 / NKG2A, care interacționează cu moleculele MHC neclasice din clasa Ib (HLA-E).

Semnalele inhibitoare ale acestor receptori după interacțiunea lor cu molecule endogene gistosumisnotsi complex principal poate inhiba orice semnal de activare.

In genomul uman, exista zeci de gene care codifică diferite molecule KIR, iar fiecare NK celule exprimă numai o parte din ele. Găsirea dreptul de set de receptori inhibitori, care vor să o recunoască propriile lui molecule MHC endogene ale organismului are loc în timpul „educația“ a celulelor killer naturale.

In multe nivelul de expresie al celulelor maligne infectate cu virus sau renasc MHC clasa I este redus drastic (astfel încât acestea să poată scăpa de efectul citotoxic al limfocitelor T), aceste celule pot deveni ținte pentru celulelor NK.

Activarea receptorilor celulelor killer naturale

Efectul citotoxic al celulelor killer naturale depinde de echilibrul dinamic dintre activator și receptori inhibitori. Pentru liza celulelor țintă în sine este semnal de copleșitoare insuficient vidsuntnosti, de asemenea, trebuie să aibă o activare, care poate proveni de la unul din următoarele receptori:

  • NKG2D
  • NCR
  • nektin și receptori în formă de nektin
  • NKp80 și altele.

NKG2D receptorilor mai bine caracterizat, recunoscând cel puțin șase liganzi diferiți (trei dintre ele sunt proteine ​​transmembranare (MICĂ, MICB și ULBP-4), alte trei - ancorat-gilkofosfatidilinozitol (de exemplu ULPB-4)). Acești liganzi sunt absente pe suprafața celulelor normale, apar și în cazul stresului genotoxic sau celular, care apare, de exemplu, o infecție cu virus sau degenerare malignă.

Mecanismul de acțiune citotoxică

Celulele natural killer pot prezenta citotoxicitatea într-una din cele două moduri:

  • Majoritatea celulelor NK au FasL lor de proteine ​​povrehni, care atunci când este activat este conectat la receptorul de moarte Fas pe suprafața celulelor țintă și activează, astfel apoptoza în acesta;
  • Celulele ucigașe naturale contin granule umplute proteine ​​perforin si granzimamy, activare are loc la degranularea celulei. Astfel perforines încorporat în canalele cu membrana țintă și forma, acest lucru în sine poate produce liza osmotică a celulelor. Mai mult decât atât, prin aceste canale în citoplasmă celulei poate intra granzymes proteaze, care declanșează o cascadă de activare apoptozei reatsiya.