Metformina eliberare prelungita - nou tratament standard al diabetului zaharat de tip 2

AS Remarcăm M. A. Prudnikova
GBOU DPO „Academia Medicală Română de Educație Postuniversitare» din Ministerul Sănătății din România, București

Până în prezent, metforminul este esențială pentru toate orientările actuale pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2 (DZ tip 2). Având în vedere natura epidemie a prevalenței bolii, numărul de pacienți tratați cu metformin, a fost în mod constant în creștere de zi. Articolul descrie mecanismele celulare și moleculare de acțiune a metforminului, avantajele sale selectarea ca terapie hipoglicemiante la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, argumentează în favoarea utilizării metforminei pentru profilaxia diabetului zaharat de tip 2, posibilitatea metforminului, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și funcția renală. Recent, a fost dezvoltat o nouă formă de dozare a formulării cu eliberare susținută. La metformin cu eliberare întârziată în 2 ori reduce riscul de tulburari gastro-intestinale si creste in mod semnificativ respectarea de tratament. Lucrarea prezintă avantajele și dezavantajele unei formulări cu eliberare susținută, comparativ cu metformin cu eliberare imediată.
Cuvinte cheie: diabet zaharat tip 2, metformin, metformin, susținută de metformin cu eliberare și de cancer, farmacocinetica metforminului

Metformina cu eliberare prelungită - nou standard de ingrijire medicala in diabet zaharat tip 2

A.S. Ametov, M. A. Prudnikova
Rusă Academia Medicală de Postuniversitar, Moscova

Metformina este un medicament de alegere în toate recomandările existente ale managementului diabetului zaharat de tip 2 astăzi. Numărul de pacienți care au primit metformina progresiv în creștere zi de zi. Acest articol descrie mecanismele celulare și moleculare de acțiune ale metforminului, beneficiile metforminului de a alege ca terapie de scădere a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat tip 2, argumentează utilizarea metforminului pentru prevenirea diabetului de tip 2, posibilitatea utilizării metforminului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și insuficiență renală. Recent, o nouă versiune formulare extinsa a medicamentului a dezvoltat. Metformina cu eliberare prelungită reduce de două ori riscul de tulburări gastro-intestinale și îmbunătățește semnificativ complianța pacientului. Articolul prezintă avantajele și dezavantajele utilizării formelor lungă de acțiune în comparație cu eliberare imediată metformină.
Cuvinte cheie: diabet zaharat tip 2, metformin, metformin cu eliberare prelungită, metformină și cancer, farmacocinetica metforminului

răspândire a epidemiei bolii a dat naștere la dezvoltarea de algoritmi de control clare T2DM. Medicamentul de alegere în toate la zi ghidurilor clinice este metformina - un medicament utilizat pentru tratamentul tulburărilor metabolismului glucidic pentru mai mult de o jumătate de secol.

mecanisme celulare și moleculare de acțiune ale metforminului
Conform conceptelor moderne ale mecanismelor celulare și moleculare ale acțiunii medicamentului, metforminul cel mai activ arată în ficat. hepatocite Capture este mediată de activitatea a transportatorului de droguri 1 cationi organici.

Se credea anterior că capacitatea de a reduce nivelurile de glucoza din sânge este cauzată de activarea protein kinazei AMP-activat, dar acum dovedit, că efectul antihiperglicemic al metforminei asociat cu inhibare foarte specifică a complexului 1 a lanțului de transport de electroni mitocondrial respirator (Fig. 1) [2].

Fig. 1. Complex 1 respirator lanț de transport de electroni mitocondriilor - țintă principal de acțiune al metforminei [2]

Cu toate acestea efectele neglikemicheskie ale metforminei (inclusiv cardioprotectoare, antiaterogen, hipolipidemiant) apar tocmai în activarea AMPK, care comută celula dintr-o stare anabolică într-un catabolic prin închiderea căi de sinteză consum de ATP și recuperarea balanței energetice în celulă, care rezultă în sinteza glucozei suprimată , lipide, proteine ​​și creșterea celulelor. oxidarea glucozei Astfel stimulată și acizi grași [3]. În plus, metformin crește cantitatea totală de sânge circulant glucagon-like peptide-1 (GLP-1), decât, și probabil se datorează capacității medicamentului de a reduce greutatea corporală [4].

Metformina în recomandările moderne pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2
În prezent, metforminul este esențială pentru toate recomandările relevante pentru gestionarea diabetului de tip 2.

Fig. 2. Puneți metforminului în recomandările actuale pentru gestionarea diabet zaharat tip 2 în Exemplul ADA / EASD convenit algoritm [5]

SM - sulfonilureice, TZD - tiazolidindione DPP-4 - dipeptidil peptidazei-4, PID-4 - peptidazei-4 dipeptidil inhibitori, GLP-1 - glucagon-like peptide-1, BBIT - bazal-bolus OADs terapie cu insulină - antidiabetice orale, CH - insuficiență cardiacă, aGPP-1 - agonist al receptorului de GLP-1.

Atunci când nivelul de HbA1c 7,6-9,0% in algoritmii romani recomandat pentru indicarea terapiei combinate este că „combinațiile mai raționale includ combinații de metformin (un medicament de bază, reducerea rezistenței la insulină) și medicamente care stimulează secreția de insulină“ (Fig. 3) .

Printre beneficiile suplimentare de metformin în orientările naționale indică disponibilitatea acesteia ca parte a combinațiilor fixe de medicamente, precum și capacitatea de a reduce riscul de infarct miocardic la pacienții cu diabet zaharat și obezitate. [7]

Astfel, până în prezent, metformin în absența contraindicațiilor și tolerabilitate bună este o parte integrantă a tratamentului diabetului de tip 2 la toate etapele de tratament.

Metformina în prevenirea diabetului zaharat de tip 2
Una dintre aplicațiile cele mai promițătoare de metformin este prevenirea DZ2. Programul de Studii Diabet Prevenire (DPP) și rezultatele Programului de studiu metformin Prevenire Diabet (DPPOS) a redus riscul de a dezvolta diabet zaharat, într-o măsură mai mică decât modificarea stilului de viață (31 vs. 58%). Cu toate acestea, printre femeile cu antecedente de diabet gestațional, terapia cu metformin a dus la o reducere a riscului de a dezvolta diabet zaharat tip 2 cu 50%. [8] In plus, rezultatele duratei de urmărire de 10 ani, metformin a fost cel mai rentabil mod de a preveni diabetul zaharat de tip 2. [9]

In parte, capacitatea de metformin pentru a reduce greutatea datorită creșterii concentrațiilor plasmatice ale GLP-1 împotriva primirii. Kappe și colab. a arătat că metforminul îmbunătățește secreția GLP-1 in vitro L-celulă, cu toate acestea, în plasma pacienților tratați cu metformin pe termen lung se observă, de obicei, nivelurile de GLP-1 [11] a crescut.

În plus, există dovezi că metforminul promovează o distribuție mai sănătoasă a țesutului adipos în organism, reducând în primul rând proporția de grăsime viscerală [12]. Tratamentul obezității este una dintre aplicațiile cele mai atractive pentru metforminul clinician, care confirmă practica pe scara larga a prescriere de droguri pentru a reduce off-label de greutate corporală.

Metforminul și cancerul
Într-o serie de studii preclinice și clinice legate de utilizarea metforminului a fost documentată de reducere a mortalitatii de cancer, ceea ce a dus la un val de interes în proprietăți anti-tumorigene ale medicamentului.

Deosebit de interesant meta-analiza a 47 de studii independente, și 65,540 de cazuri de cancer la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. Conform rezultatelor, la pacienții tratați cu risc de cancer metformin la orice sit a fost redus cu 31% [rezumat risc relativ 0,69; 95% interval de încredere (CI) 0,52-0,90] mortalitatea de cancer a fost scăzut cu 34% (risc relativ global - 0,66, 95% CI 0,54-0,81; I 2 = 21%) [13].

Capacitatea de metformin de a reduce nivelul de insulină joacă un rol-cheie în sânge, probabil, în activitatea sa antitumorală, ca insulina are un efect mitogen, iar celulele tumorale sunt caracterizate prin niveluri ridicate de receptori de insulină, indicând potențialul de sensibilitate la acest hormon proprietăți anabolizanți. In plus, metformin are insulină directă efecte antitumorale dependente împotriva sale receptoare crescând raportul fosfoinozitol-3-kinază / mTOR (tinta rapamicinei la mamifere - protein kinazei specificitate serintirozin), expresia transportorului organic cation-1/2/3, expresie a LKB1 (ficat kinaza B1), expresia TSC2 (scleroza tuberoasa Complex 2).

Utilizarea metformina la pacienții cu cancer este o direcție promițătoare de dezvoltare a științei moderne, dar mai mult de cercetare este necesară în acest domeniu.

Astfel, în recomandările britanice reale a permis metformin ca medicament de alegere la pacienții cu RFG> 30 ml / min, dar sub rezerva monitorizarea frecventă a funcției renale și a metforminei dozei de corecție. Canadian Diabetes Association, în limitele dozelor de metformin recomandările pentru persoanele cu RFG 30-60 ml / min până la 850 mg / zi [15].

Astfel, nu există nici o îndoială că, în funcție moderată de rinichi reducerea și metformin poate trebuie să rămână de droguri de alegere pentru pacientii cu diabet zaharat de tip 2.

Metformin și cardiovasculare rezultate
Bolile cardiovasculare continuă să ia o poziție de lider în structura mortalității la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Investigarea Marea Britanie Studiu Prospective Diabetes (UKPDS) a fost primul în care a fost demonstrat de a imbunatati rezultatele clinice la pacienții cu tip metformina. Acesta a implicat 5102 de pacienti care au fost urmariti timp de mai mult de 20 de ani. Rezultatele au aratat ca la persoanele cu excesul de greutate corporala, metformin a redus riscul de diabet asociate cu rezultatele clinice la 32%, numărul de decese legate de diabet - 42%, iar mortalitatea globală - 36% [16]. Chiar și 10 ani după finalizarea fazei principale a studiului, pacienții tratați cu metformin, riscul de diabet asociat cu rezultate clinice a fost mai mic cu 21%, MI - 33%, deces din orice-cauză la 27% [17].

Efectele cardioprotectoare ale metformina, probabil, din cauza unui număr de efecte, cu condiția ca medicamentul asupra mușchiului cardiac și peretele vascular.

Metforminul și transaminaze hepatice crescute
NASH (boala non-alcoolice ficat gras, steatoza) este esențială pentru structura bolii hepatice la pacienții cu tulburări metabolice, și este diagnosticată la aproape o treime din populația adultă în țările dezvoltate. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 steatoza se dezvolta in aproximativ 4 ori mai mare decât populația generală [21].

Metformina eliberare prelungita - noi tehnologii în practica clinică
Până de curând, avantajele evidente ale metforminei nivelat parțial incidență ridicată a efectelor secundare ale tractului digestiv, având ca rezultat eșecul medicamentului. Acest lucru a condus la dezvoltarea formei de dozare nou - eliberare susținută metformin (cu eliberare prelungită).

Pentru a asigura absorbția medicamentului în principal în tractul digestiv superior, a fost folosit tableta sistemului depot metformin „Gelul din interiorul gelului» (GelShield Diffusion System). Metformina este conținută în matricea polimerică hidrofilă granule fază internă, care sunt distribuite în matricea polimerică exterioară (Fig. 4).

Fig. 4. Structura metformin comprimat cu eliberare prelungită

După intrarea în stratul de gel superior stomacului absoarbe umiditatea și se umflă, în timp ce granulele care conțin substanța activă difuzează treptat printr-o barieră de gel care asigură eliberarea măsurată de medicament în secțiunile superioare ale intestinului. profil de acțiune Smoother cu creșterea Tmax (timpul până la concentrația maximă de medicament în sânge), la 7 h duce la o reducere a incidenței efectelor secundare la începutul tratamentului cu 19,83%, folosind formele convenționale de metformin la 9,23%, utilizând noua formă de metformin cu eliberare întârziată (p = 0,04) [23]. În plus, în acest caz, puteți lua de droguri de 1 ora pe zi, ceea ce îmbunătățește semnificativ aderența la tratament.

Cu toate acestea, trebuie amintit și să avertizeze pacienții că partea inactivă a metforminului susținută de comprimate cu eliberare eliminată sub formă nemodificată. În caz contrar, aceasta poate duce la concluzii eronate și refuzul nemotivat din utilizarea formei de dozare.

De reducere a glucozei efectului metforminei acțiune prelungită comparabilă cu cea a metforminei cu eliberare imediată. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, studiu in care pacientii cu diabet nou diagnosticat de tip 2 au primit formă convențională de metformină sau metformină în acțiune prelungită timp de 24 de săptămâni, metformin prelungit HbA1c eliberare a scăzut ușor mai puternic (-1.06%) decât forma cu eliberare imediată a medicamentului [24] .

Metforminul eliberare prelungita si trigliceride: Există o problemă?
Mai multe studii au demonstrat o deteriorare a metabolismului lipidic sub forma o mică creștere a trigliceridelor metformin eliberarea întârziată în absența unor efecte semnificative asupra colesterolului total, LDL sau HDL (vezi. Tabelul) [24-26].

Modificarea nivelului trigliceridelor în timpul tratamentului cu metformină și o eliberare imediată întârziată

Metformin cu eliberare imediată de 500 mg / zi

concluzie
Metformin de mai mulți ani este o componentă integrantă a terapiei diabetului zaharat de tip 2, care ocupă un loc central în toate recomandările clinice actuale pentru tratament.

Metformin cu eliberare prelungită, având toate avantajele unei forme convenționale a medicamentului este lipsit de o parte semnificativă a neajunsurilor sale. Pe fondul admiterii sale marcate de reducere a incidenței efectelor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal si pentru a imbunatati aderenta la tratament. Informațiile pe care la pacienții care primesc sub formă cu acțiune prelungită a nivelurilor de droguri a crescut de trigliceride, contradictorii și necesită un studiu mai aprofundat.