Kf pentru tratamentul bolilor în obstetrică și ginecologie

Începutul istoriei studiului de progestative se referă la sfârșitul secolului al XIX-lea. când sa dovedit că corpul galben suprimă ovulația și gestagene utilizate în oțel la începutul secolului al XX. după 1934 a fost izolat progestogen naturale - progesteron. La începutul anilor '50. progestative sintetice au fost obținute (la 1950 G. - noretisteron 1952 la G. - norethynodrel), după care progestativi au fost introduse activ in practica clinica. Din 1953, ele sunt utilizate pentru tratamentul menoragie, în 1956, prima încercare de a utiliza un norethynodrel contraceptiv, ci un eveniment revoluționar sa dovedit a fi pe piață combinate contraceptivele orale (COC) care conțin un norethynodrel estrogen și progestogen, mestranol a fost efectuată. Cu 80-e. secolului XX. progestinele devin parte integranta a terapiei de substituție hormonală și în 90-e. secolului XX. au încercat să folosească pentru a crea un mijloc de contracepție masculină.

Toate progestine pot fi împărțite în naturale (progesteron) si sintetice. În prezent, am sintetizat un număr mare de progestative sintetice, care deschide oportunități pentru alegerea individuală de medicamente hormonale pentru terapia de substituție hormonală sau de contracepție. Acest lucru este deosebit de important, deoarece alegerea este limitată la estrogen - este un estrogen sintetic pentru contraceptie - etinilestradiol si una naturala - 17 Restradiol - HRT. Structura chimică toate progestinele sintetice sunt împărțite în 3 grupe: derivați de 19-nortestosteron (HT-19), înrudită structural cu testosteron, derivați de 17-hidroxiprogesteron, înrudită structural cu progesteron și derivați spironolactonă (Tabelul 2.1.).

Tabelul 2.1. gestagene sintetice clasificare chimică

Pentru clasificarea chimică clinician progestogenilor nu are nici o importanță practică, deoarece o clasă de progestine poate varia semnificativ de la spectrul efectelor klinikofarmakologicheskih lor. Din punct de vedere clinic, este important să se divizarea progestogeni pe androgenică și anti-androgene metabolic neutru și non-neutre, precum puterea și efectul influenței progestin asupra endometrului (de efectul proliferativ al protecției estrogen).

Mecanismul de acțiune și efecte farmacologice

Progestinici sunt hormoni steroizi. Efectele biologice sunt cauzate de interacțiunea lor cu receptorii de steroizi. Prima structură, care interacționează cu gestagene în implementarea activității biologice la nivel celular este o membrană plasmatică. După legarea de receptorii membranari progestogeni schimbă starea funcțională a celulelor prin modificarea permeabilității membranei pentru diferiți ioni, precum și modificări în activitatea enzimelor de mediatori secundari din interiorul celulei. Interacțiunea cu receptorii de membrană mediază efectele nongenomic ale progestogeni, care se dezvoltă rapid, în câteva minute sau ore.

Penetrante în celulă, se leagă la receptorii citozolice de progestativ sunt proteine ​​nucleare. Ca rezultat, transcrierea genelor specifice este schimbat, ceea ce cauzează schimbări fiziologice și morfologice la organele țintă - efectele genomice ale progestative. Dezvoltarea efecte genomice (lente) timp de mai multe ore sau chiar zile.

Există 5 tipuri de receptori de steroizi: pentru estrogeni, gestageni, androgeni, glucocorticoizi și mineralocorticoizi. Gestagene în cea mai mare măsură, se leagă la receptorii specifici de progestin, dar poate într-o anumită măsură, să comunice cu alte tipuri de receptori de steroizi, care determină caracteristicile acțiunii lor. Astfel, progesteron se leagă de receptorii mineralocorticoizi, ceea ce explică efectele sale anti-mineralocorticoizi; medroxiprogesteron acetat (MPA) - cu receptorii glucocorticoizi, are totuși activitatea glucocorticoidă mică; progestative sunt asociate cu un număr de receptori androgeni.

Principalele efecte biologice ale progesteronului sunt după cum urmează:

■ determina transformarea secretorie a endometrului proliferează sub influența estrogen;

■ implicat în reglarea sistemului hipotalamo-hipofizo-ovarian, printr-un mecanism de feedback;

■ promovează formarea de mucus cervical gros și vâscos;

■ reduce activitatea mușchiului neted uterin și a tractului genital;

■ determina creșterea temperaturii bazale în a doua fază a ciclului menstrual;

■ stimulează creșterea sân, le pregătește pentru secreția;

■ efect asupra proceselor metabolice în corpul unei femei (în principal efecte catabolice);

■ are proprietăți antagonist de aldosteron;

■ are un efect anti-estrogenic.

Farmacocinetica

Tabelul 2.2 prezintă activitatea farmacologică a progestinele sintetice.

Principalele efecte farmacologice ale progestative sintetice sunt după cum urmează:

■ efect progesteron - abilitatea de a induce modificări secretorii ale endometrului și pregătit capacitatea estrogenilor de a inhiba val de LH, ceea ce conduce la o blocadă ovulatiei. Prin derivați de activitate progestogenică 17-Gi-droksiprogesterona egal sau ușor superior efectului progesteronului natural și 19-NT semnificativ mai puternică decât progesteron;

■ un efect estrogenic slab au noretisteron și tibolonă ca la trecerea lor inițială prin ficat la metaboliți formați activitatea estrogenică (capacitatea de a lega și de a activa receptorii de estrogen);

efect anti-estrogenic este observată în toate progestinele sintetice, dar este cel mai pronunțat în rândul reprezentanților celor 19 SNT. Acest lucru poate fi de valoare în terapia de substituție hormonală, deoarece reduce efectele benefice ale estrogenului; efect androgenic este prezent în HT-19 derivați de (cu excepția dienogest). Se crede că cel mai recent 19-NS - desogestrel, gestoden, androgenic rezidual norgestimat nu are nici o semnificație clinică, mai ales dacă acestea sunt utilizate în doze mai mici, în asociere cu estrogeni. Prezența activității androgene în progestogeni are laturile sale pozitive și negative. Punctele negative sunt efectele adverse asupra metabolismului, în special lipidelor și hidrați de carbon, posibilitatea de creștere a greutății corporale, un efect advers asupra pielii și a părului, precum și faptul că activitatea androgenică previne efectul pozitiv al estrogenilor asupra sistemului cardiovascular cu HRT. Efectul terapeutic clinic benefic este slăbiciunea acestor progestogeni, astenie, hipotensiune arterială, reducerea libidoului și protecția suplimentară a țesutului osos la HRT.

Tabelul 2.2. Activitatea farmacologică a progestogeni

Sa constatat că progestative pot afecta metabolismul lipidelor, iar efectul lor este de obicei nefavorabil. Îmbunătățesc colesterolului lipoproteina aterogena - lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL) și scăderea anti-aterogenică - lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL), în plus, poate crește nivelul de trigliceride (TG). Într-o măsură mai mare asupra metabolismului lipidelor este influențat de progestine având activitate androgenică. modificări semnificative ale lipidelor clinic pot apărea atunci când se utilizează derivați de 19-HT, în special desemnate în doze mari și lungi. Derivații didrogesteronului 17-hidroxiprogesteron precum și dienogest, drospirenona si au, practic, nici o influență asupra metabolismului lipidelor;

■ nu au efect antiandrogenic ciproteron, dienogest, drospirenona, clormadinon și activitatea relativă, care este, respectiv, 100, 40, 30 și 15%. Activitatea antiandrogen este clinic progestative de proprietate favorabile, deoarece oferă un efect terapeutic în condiții dependente de androgeni la femei (acnee, seboree, hirsutism, alopecie androgenică). Progestinici cu efect antiandrogenic nu interferează cu impactul favorabil al estrogenilor asupra lipidelor din sânge. Activitatea antiandrogen progestative din cauza mai multor mecanisme: - blocarea producerii de gonadotropine de către glanda pituitară, rezultând într-o sinteză scăderea androgen;

- receptorii direcți blocarea androgeni;

- inhibarea 5a-reductazei, care transformă testosteronul în dihidrotestosteron, un mai activ;

- în asociere cu niveluri crescute de etinilestradiolului steroizi sexuali globulină (GSM), și absența conexiunii androgenilor dezlocuire cu GSM legare;

■ efect anti-mineralocorticoid, există doar un singur progestativ - drospirenona. receptori de aldosteron drospirenona inhibă competitiv tubilor renali, blocând interacțiunea lor cu aldosteron. Acest lucru previne activarea sistemului renină-aldosteron și a retenției de sodiu și apă cauzate de estrogen. Acest lucru reduce incidența reacțiilor secundare cauzate de retenție a apei: umflare, sensibilitate a sânilor, creșterea în greutate, și a redus severitatea sindromului premenstrual. Mai mult, efectul antimineralocorticoid drospirenona permite controlul presiunii arteriale (TA), care este deosebit de important în timpul HRT.

Astfel, progestinele diferă în proprietățile lor, și fiecare tip de progestative are avantajele și dezavantajele sale. Un grup mai omogenă a derivaților 19 cu radicali HT-etinil; proprietățile lor comune sunt:

■ o biodisponibilitate orală înaltă;

■ scurt de înjumătățire;

■ pronunțat efect gestagen asupra endometrului;

■ suprimarea fiabilă a ovulatiei;

■ un bun control al ciclului menstrual, atunci când sunt combinate cu etinilestradiol.

Toate progestine acestui grup, cu excepția dienogestului sunt androgeni reziduale, care scade de la estranov la gonanam.

Proprietățile specifice includ derivați de 19-HT are dienogest: combina proprietățile derivaților de 19-HT și progesteron și alocate într-o clasă specială de progestative „hibrid“. Datorită modificării considerabile și absența moleculei etinilestradiol radical este lipsit de androgeni și, în schimb, are un efect antiandrogenic, prin care neutru metabolic. Efectul asupra dienogest endometru este comparabil cu efectul de 19-NS; oferă o protecție fiabilă a endometrului în timpul HRT. Antigonadotropnym dienogest efect sospostavim celui al derivaților de progesteron pentru suprimarea ovulației este doza de 2 mg / zi necesară. Dienogest are parametri farmacocinetici favorabile, nu are efecte adverse asupra ficatului.

derivați Grupa de progesteron este foarte eterogenă în structura lor chimică și efecte; practic fiecare progestogen este unic în caracteristicile sale. Contrar credintei populare, prezența activității anti-androgen nu este o trăsătură comună a acestui grup de progestogeni (vezi Tabelul 2.2.); didrogesteronului nu are nici un efect, și are un medroxiprogesteron androgen slab. Proprietățile generale ale acestui grup de progestative includ mai slabă decât cea a NT-19 derivate, efect progestativ și, prin urmare, necesitatea de a utiliza doze mai mari atat pentru a inhiba ovulatia si pentru a proteja endometrium-ul în timpul HRT. Avantajele sunt derivați de progesteron într-o influență minimă asupra parametrilor metabolismului și capacitatea minimă de a se lega la GSM și, în consecință, neutralitatea metabolică.

Profilul clinice și farmacologice cel mai favorabil al tuturor progestativ este drospirenona, care combină progesteronul și activitatea anti-mineralocorticoid androgen. Drospirenona oferă metode contraceptive eficace și de protecție a endometrului; neutre metabolic; din cauza efectului anti-androgenice, imbunatateste starea pielii si parului si are un efect pozitiv asupra lipidelor din sânge. efect antimineralocorticoid previne sodiu întârziere și apă, ceea ce reduce riscul de efecte secundare, pentru a îmbunătăți acceptabilitatea și tolerabilitatea droguri si de asemenea ofera beneficii terapeutice (tratamentul sindromului premenstrual; controlul BP).

Farmacocinetica

Farmacocinetica progestogenilor studiat insuficient, în special derivați de progesteron. Trebuie amintit că principalii parametri farmacocinetici derivați de 19-HT au fost obținute la utilizarea acestora în comun cu etinilestradiol. Datele privind farmacocinetica progestative sunt prezentate în Tabelul 2.3.

Tabelul 2.3. Farmacocinetica progestogeni