Cele mai frecvente tulburări ale hemostazei

Grashin RA MD
Karpishchenko AI prof.

coagularea sângelui

Vascular-plachetar (primar) hemostază

Sistemul hemostatic este un complex de mecanisme morfologice și funcționale și biochimice pentru oprirea sângerării și, în același timp menținând sânge în stare lichidă în interiorul vaselor. Putem spune că este menținerea sistemului de sânge în starea fiziologică de agregare.

Principalele componente ale sistemului hemostatic sunt peretele vasului (mai ales mucoasa endoteliale si endoteliului), celule roșii din sânge și plasmă și sisteme enzimatice celulare: coagulare, fibrinolitice, anticoagulant, kalikreina-kinin, se completează. Schematic, aceste foarte strâns legate și interdependente în ceea ce privește funcționalitatea și pozițiile de reglementare ale componentelor pot fi reprezentate ca trei componente (Fig. 11.1).

Formarea unui cheag de sânge - un proces multi-component care constă din două etape: primare - sau microcirculator trombocitului vascular (. Figura 11.2) și secundar - makrotsirkulyatornogo sau coagularea plasmei (vezi Figura 11.3.). Inițierea acestor două etape pornind de la același timp, și paralel, dar hemostaza primară se realizează mai rapid, creând baza pentru reacțiile ulterioare ale link-ul de coagulare în plasmă.

Hemostaza primară prevede hemostazei vaselor mici prin asigurarea spasm, adeziune, agregare, secreție, substanțe biologic active derivate din trombocite pentru a forma formarea de trombus plachete albe, se taie (retragere) și sigilii.

Hemostaza-vasculare plachetar se bazează pe interacțiunea plachetelor cu peretele vasului, la punctul de deteriorare. Datorita proprietatilor sale unice endoteliu intact Intact. Nu este umectat, se sintetizează substanțe biologic active, care determină potențialul său antitrombotic global: dezagregare endoperekis - prostaciclina (PGI2), oxid de azot (N0), antitrombina III - principal anticoagulant endogen, activator de plasminogen, tisular tip (tPA), un inhibitor al unei coagulării cale tisulară (TFRI - Tissue Factor Pathway inhibitor), trombomodulină, și complexele în final la receptorii celulelor endoteliale sunt fixate cu heparină-antitrombină III.

Deoarece laminar laterale endoteliale și plachetele sunt încărcate negativ, se produce atunci adeziunea (lipirea) a acestuia din urmă la peretele vasului. Taxa negativa a membranei este format dintr-un așa-numit Z-potențial. La schimbarea sarcină negativă asupra endoteliului atât în depolarizare consecință a membranei celulelor endoteliale, iar atunci când acestea sunt deteriorate, condițiile de amplificare a aderenței plachetare. În ciuda suprafața încărcată negativ a endoteliului absoarbe în mod activ trombocite - la 35.000 / microlitru pe zi. Această așa-numită angiotroficheskaya funcției plachetare. Se crede că atunci când unul dintre trombocitopenie cauzează distrofie endoteliale, fragilitate vasculară, sângerare este o pierdere parțială a funcției.

In primele secunde după leziunea vasculară se produce activarea și adeziunea plachetelor la fibrele sale margini, microfibrile, colagen și elastină. Procesul este similar cu adeziunea celulelor de împrăștiere pe suprafața externă (Glass și colab.). Activarea are loc sub plachetara influența diferiților agenți fizici și chimici. În procesul de activare a trombocitelor dramatic crește în dimensiune, impactul este pentru numeroase receptorii săi de membrana glicoproteici, care pot fi împărțite în primar și secundar. Receptorii primari reacționează direct cu factorul de acțiune de activare, secundar deschis numai după activarea trombocitelor. Astfel, folosind receptorul GP Ia / IIa plachetar comunică direct cu peretele vascular colagen. Mai mult decât atât, această conexiune este posibilă numai în zonele cu debit sanguin scăzut (așa-numita tensiunea de forfecare redusă). La viteze mari de curgere (așa-numitul stres-forfecare mare), relația cu colagen plachetar realizată folosind receptori GP Ib și cofactor adeziune greutate moleculară ridicată - factorul von Willebrand (FvW). Ultima în zona de daune provine din plasma, este secretat de endoteliu și trombocitele ei înșiși.

Într-un flux sanguin adult sănătos conține de la 150 până la 450-10 9 / l plachetele sunt inițial activate - de la 20 la 40%. Este, așa cum au fost „la datorie“ celule, care sunt întotdeauna gata să inițieze imediat procesul de coagulare a sângelui. Sistemul granule și tubulare plachetar conține mai mult de 30 de substanțe active care pot fi alocate imediat fluxul sanguin (reacția de eliberare). In plus fata de membrana plachetara adsorbită aproape toți factorii de coagulare în plasmă, inclusiv fibrinogen.

In paralel cu adeziunea este agregarea plachetara - laminare pe altele și fixarea acestora împreună. Procesul de agregare este îmbunătățită prin acțiunea ADP eliberat din celulele rosii din sange deteriorate si peretele vascular. adeziunea si agregarea plachetara sunt determinate în mare măsură de raportul dintre TxA2 tromboxan și PGI2 prostaciclina. Prima substanță este eliberată în principal de trombocite, iar al doilea - de preferință, sintetizat de endoteliu. Sinteza prostaciclină și tromboxan se realizează sub acțiunea ciclooxigenazei din acid arahidonic, care la rândul său face parte din fosfolipidele membranelor celulare. Acțiunea acestor metaboliți este opusă. PGI2 dilată vasele de sânge, plachete activează adenilat ciclaza, creșterea concentrației de cAMP, scade nivelul de calciu citoplasmatic și promovează astfel dezagregare de trombocite. TxA2 contrar, contractă vasele de sânge, inhibă trombocite adenilat ciclaza, activează fosfodiesterazei. Toate acestea conduc la o scădere a conținutului de cAMP, contribuind la o creștere a nivelurilor de Ca2 + în citoplasmă plachetelor și accesibilitatea sa la receptorul de fibrinogen, care la rândul lui activează procesul de agregare plachetară. Raportul dintre prostaciclinei în celulele endoteliale și la tromboxan în plachetele trombogenezei locală are o mare semnificație fiziologică: trombi trombocitari, formând un situs leziuni vasculare, nu ar trebui să fie distribuit prin peretele vascular intact, iar activarea locală a plachetelor nu trebuie să devină diseminate sistemic. Celulele endoteliale stimulate în regiunea deteriorată, sintetizând și secretoare de prostaciclina, trombocitele forțat înapoi la forma sa inițială, inactivă.

Concomitent cu agregarea realizată reacția de conținut de granule plachetare este eliberat, ceea ce crește agregarea și face ireversibil. Investigarea agregării plachetare clinică este de o importanță practică, deoarece permite diagnosticarea și evaluarea eficacității tratamentului a multor forme de hemofilie, pentru a efectua un tratament dezagregantilor controlat.

Agregarea este primar (reversibil) și secundar (ireversibil). Agregarea reversibilă se dezvoltă sub influența unor promotori slabi (agoniști) cum ar fi ADP, TxA2. Pentru a pune în aplicare agregare secundară necesită TxA2 acțiuni suplimentare. creșterea concentrației intracelulare de Ca 2+ sau ionizate influență este inductori extrem de puternici colagen stimulenți de tip și trombină. Mecanismul de agregare subțire este că în timpul acțiunii stimulatorilor asupra receptorului plachetar reprezentare fibrinogen glicoproteina efectuate (GP IIb-IIIa) a plachetelor între ele. Datorită acestui fenomen de trombocite combină (agregat). Cei mai mulți receptori - mai multe contacte, cu atât mai puternice agregare. Punte între receptor plachetar este fibrinogen. Este, în timpul ireversibil agregare format dop hemostatic caracteristic secundar, care se caracterizează inițial prin densitate mică și ușor acceptabil pentru celulele plasmatice și sanguine. Pentru a preveni acest lucru, există o retragere - procesul de contracție a agregatelor de trombocite într-un conglomerat complet impermeabil. Datorită caracteristicilor sale funcționale astfel de dop hemostatic nu este diferită de peretele vascular normal.

Retracția, precum și reacția de eliberare este asigurată de elemente contractile de trombocite cu ajutorul Ca2 +. Acest lucru este consistent, o creștere treptată a concentrației intracelulare de calciu ionizat conduce la dezvoltarea activității funcționale plachetare.

Mecanismul biochimic al agregării retracție proces astăzi predstvlyayu urmează.

În timpul secreției beta-granulelor este eliberat agentul biologic activ necesară pentru a îmbunătăți activarea și agregarea plachetelor în zona de leziuni vasculare. Adrenalină, serotonina, histamina, ADP pe mecanismele de feedback pozitiv spori agregarea și face ireversibil, chiar și atunci când sunt expuse la agoniști slabi.

De aceea joacă un rol important α-granule secretat mai mult de 30 de proteine în reacții hemostatice, și în alte procese fiziologice și patologice în organism. Proteine, cum ar fi fibrinogenul, factorii V, XIII, factor participa antigeparinovy în procesele de coagulare a sângelui. Proteinele adezive (fibrinogen, FvW, thrombospondin, fibronektnn, vitronectinei) sunt implicate în dezvoltarea în continuare a procesului și adeziunea obligațiuni consolidarea fibrinogepovyh agregate trombocite. De y-granule alocate enzimelor lizozomale implicate în recanalizarea vasului după hemostază completă.

Deoarece filamentele actomiozin intersectează toate plachetar tsitopazmu și este conectat cu partea interioară a membranei cu un complex de glicoproteină IIb-IIIa, o afara acestor complexe sunt atașate punți mezhtrombotsitarnye fibrinogen, reducând complexul actomiozin conduce la o reducere și compactare a întregului plug-trombocitare de fibrină.

De obicei, patologia asociată cu hemostază afectarea vasculară trombocitelor, cauzată de dereglarea sintezei unui receptor de pe suprafața membranei plachetare. Ca un exemplu, următoarele două boli:

ereditar Distrofie hemoragică plachetar - sindromul Bernard-Soulier; în această stare receptorul membrană deconectat GP Ib, care leagă în mod normal în plasmă factorul von Willebrand (FvW, iar acesta din urmă, la rândul său, fixat la marginile endoteliul deteriorate, făcând astfel adeziunea plachetelor;
trombastenii Glantsmana-Negley; în acest caz, nici o proteină receptor de suprafață de trombocite (probabil GP IIb) la fibrinogen, ceea ce duce la incapacitatea de a stabili comunicarea dintre celule, chiar dacă prezența acestor pseudopodia; astfel de trombocite nu agregate și nu fac obiectul unei retractări ulterioare (retragere).

Plasma de coagulare (secundar) hemostază

Conform conceptelor moderne de coagulare a sângelui - o reacție în lanț enzimatic, în care activarea secvențială și interacțiunea unui număr de serin proteaze (factori de coagulare) pe matrici de fosfolipide. Acest proces este accelerat de mii de ori factori neenzimatice VIII și V.

Procesul de coagulare a plasmei hemostazei, este numele procesului de coagulare a sângelui, are loc în trei etape (Fig. 11.3).

Primul - formarea de protrombinază.
Al doilea - formarea trombinei.
Al treilea - formarea de fibrină.

Prima etapă este cea mai complexă și lung, este un complex de reacții enzimatice care conduc la formarea protrombipazy. Protrombinaza pot fi formate pe mecanismele externe și interne (căi). În călătoria interioară, toți factorii necesari sunt prezenți în sânge care curge și reacția de coagulare este inițiată prin contactul cu sângele unui străin suprafață (modificată) (de exemplu, subendotelial colagen). Această cale este legată de implicarea obligatorie în procesul de coagulare de trombocite. Mecanismul de exterior pus în aplicare cu factorul de participare obligatorie III - tromboplastina țesut, care este un fluid intercelular. Formarea protrombinază se realizează de obicei cu participarea a acestor două căi, deoarece acestea se suprapun și se completează reciproc. Deoarece formarea factorului activ X, ambele căi au aceeași dezvoltare.

Formarea cale extrinsecă protrombinază începe cu activarea factorului VII - prokonvertina și transformându-l în factorul Vila.

prokonvertina Activarea efectuat cel mai activ în prezența fosfolipidelor, care în acest caz este în general reprezentat de tromboplastină tisulară - f.III. În prezent se crede că factorul VII este deja circulă în sânge ca o enzimă activă, dar activitatea enzimei este semnificativ crescută în prezența tromboplastinei tisulare.

În plus, sub influența complexului (f.VIIa f.III + Ca 2+ +) hidroliza formată din lanțul greu al factorului X, formând astfel un activat α-factor Xa, care prin autocataliză transformată în γ-factor Xa. Aceste izoforme afectează în mod egal activitatea protrombinei (f.II).

Formarea protrombinaza prin intermediul căii intrinseci se realizează cu participarea factorilor XII, XI, IX, VIII: AC, V și Ca 2+. Deoarece schijele matricei fosfolipidice ies în afară membranele plachetare sau alte celule și fosfolipide conținute de acestea. Factorul XII - Hageman, fiind un factor de contact activat sub influența străin sau încărcat negativ de suprafață, colagen, acid elagic, epinefrina, etc. De asemenea, acesta poate fi activat prin autocatalitică, care este deosebit de intens în prezența cerebrozide (sulfatide) .. Ei scindeze Factor Hageman, transformându-l în α-factor XIIa. Factorul XI - Rosenthal, activat în același mod ca f.HII, prin contact, dar mai eficient - sau f.HIIa activat trombocite.

Un rol important în aceste reacții, jucat de componentele sistemului kalikreină-chinină. Factor HIIa tranformiruet prekalikreină (Fletcher Factor) în kalikreina, care într-un feedback pozitiv activează în continuare factorul XII, care, la rândul său, în prezența kininogen cu greutate moleculară ridicată (DIU) - Fitzgerald factor-Flozhe f.HI trebuie să XIa. Această reacție complexă are loc fără implicarea ionilor de Ca 2+.

Factorul Xla, împreună cu Ca 2+ actioneaza asupra factorului IX - Crăciun, supunându-l la proteoliză parțială, prin care aceasta este convertită în factorul IXa. Această reacție este accelerată în prezența fosfolipidelor (PL). Mai mult, formarea f.IHa poate fi efectuată sub f.VIIa complex + tromboplastină tisulară, care elimina diferentele fundamentale dintre cele două căi protrombinază formare. Funcția specifică a factorului IXa este proteoliză parțială f.H cu participarea obligatorie a factorului VIII: AC, Ca 2+ și fosfolipide, care formează împreună un „tenazny“ complex.

Forma activată a factorului X cu factorul Va - proaktselerinom, PL în prezența Ca2 + care formează complexul enzimatic - protrombinază.

Trebuie remarcat faptul că protrombina (f.II) și factorii VII, IX și X reprezintă patru proenzimei separat, independent având o multitudine de caracteristici similare. Din acest motiv, ele sunt numite „complex de protrombină“.

Acești patru factori sunt vitamina coagulare dependente K. La deficit de vitamina K sau în prezența antagoniști săi (cumarine) datele din cei patru factori hepatocitului defect și inactive funcțional. Aceasta conduce la faptul că factorii complexului de protrombină nu poate fi fixat pe suprafața fosfolipid, procesul de coagulare a sângelui este perturbată ca extern și căile interne ale protrombinază educației.

În a doua etapă a coagulării sângelui - generarea de trombină etapă, protrombinaza efectuate sub influența proteoliza protrombina (f.II) pentru a forma o moleculă cu o singură catenă meyzotrombina care a transformat în mod independent în trombină dublu catenară - f.IIa. Se transformă cu ușurință fibrinogenului în fibrină, punerea în aplicare a treia fază a coagulării sângelui.

In acest stadiu, procesul de conversie a fibrinogenului (f.I) la fibrina de trombină. Fibrinogenul este o glicoproteină, a cărei parte proteină este compusă din mai multe subunități (Aα2 Vβ2 y2). Trombina având activitate esterază, scindează secvențial din cele două lanțuri de fibrinogen peptpda A, urmat de două peptide B. Creșterea concentrațiilor de fibrinopeptide A și B în sânge care indică activarea sistemului de coagulare și servește ca un marker de thrombinemia. După aceea molecula de fibrinogen este transformată în monomer de fibrină (α2 β2 γ2), care este conectat funcțional la suprafețele active ale și complementare ale altor monomeri de fibrina conform „cap la cap“ și „side-to-side“ prin formarea de legături hidrofobe. Deoarece atașarea monomerilor de fibrină unul cu celălalt este format dintr-un polimer solubil în fibrină așa cum se dizolvă în soluție de uree 5 M. Stabilizarea fibrinei finală se realizează sub influența fibrină stabilizatoare factor (f.HIIIa), care este activat de trombină. Această enzimă de trombocite-plasma care realizează formarea de legături covalente isopeptide între porțiunile laterale ale lanțurilor (glutamină-lizină) polimer fibrină. Cheagul se micsoreaza, devine puternic și strâns, mai puțin sensibile la fibrinolizei.