Caracterizarea izoforme citocromului P450, care catalizează metabolismul

hidroxilarea se transformă în demetilfenatsetin, antipirina 4-oksiantipirin și cofeină în paraxanthine.

O altă caracteristică a CYP1A2 este că ea catalizează arilaminele proceselor de oxidare și reacțiile Arilamidele unice la această izoformă enzima [147].

clearance-ul de calificare cafeina este un test important de diagnostic pentru determinarea stării funcționale a ficatului atunci când este exprimat leziune. Datorită faptului că principala enzima boliziruyuschim cofeina meta este CYP1A2, în esență, în acest test este determinată de activitatea acestei enzime.

Ca și altă familie 1 citocromilor CYP1A2 HAP induse precum și anumite medicamente (Tabelul. 8.5) și produse alimentare (varza de Bruxelles, carne prăjită puternic). Utilizarea combinată a substraturilor CYP1A2 cu inductori sale crește viteza de oxidare a primului, având ca rezultat o scădere a eficacității lor terapeutice. Utilizarea combinată a inhibitorilor CYP1A2 cu substraturi sale (Tabelul. 8.5) inhibă metabolizarea substraturilor, o consecință a acestui proces poate fi apariția efectelor secundare. De exemplu, nu este recomandat pentru utilizarea cu ciprofloxacină (un inhibitor) și teofil- lin (substrat), deoarece concentrația teofilinei în sânge crește de 4-5 ori, ceea ce conduce la o creștere accentuată a cardiotoxicitate [80].

Proprietatea comună 2A subfamilia citocromul, inclusiv CYP2A6 joacă rolul cel mai important în metabolizarea medicamentelor este capacitatea lor de a fi indus de pentobarbital. Citocromul 2A6 este exprimat în principal în ficat. Nu există diferențe semnificative în activitatea sa în ficat de ficat neonatală, ficat fetal și pentru adulți. Enzima oxidează un număr mic de medicamente: cumarină, ciclofosfamida, conversia nicotinei la cotinină [148]. Împreună cu citocromul 1A1, 1A2, 2D6, 2E1 și CYP2A6 este implicată în bioactivarea componente ale fumului de tutun (nitrozamine) care cauzeaza cancer pulmonar. La citocromii 1A1, 1A2, 2B6 și ZA4 CYP2A6 catalizează procesele bioactivare aflatoxinei B.

Practic, există doar un singur inhibitor de CYP2A6 - ritonavir.

Citocromul 2B6 este, de asemenea, în principal, în ficat. Acesta a fost primul hemoproteină izoformei izolat de corp de mamifer. Este implicată în metabolismul unui număr mic de medicamente (ciclofosfamida, tamoxifen). Un substrat marker pentru enzima este S-meteni- Toin, pe care organismul este supus reacției demetilare pentru a forma un produs - demetilmefenitoina. Citocromul 2B6 este implicat în metabolismul steroizi (testosteron). Practic, catalizează reacția de oxidare a xenobioticelor (benzopirenă, oxid fenantren, metoxifluran, aminohrizen-b).

Inductorii tipice de CYP2B6 sunt fenobarbital și alte barbiturice [149] și inhibitor - orfenandrin [80].

citocromilor 2C Subfamilia este mai mult de 18% din toate CYPb hepatice. De asemenea, numit lazoy mefenitoinei-4-hidroxi ca marker mefenitoinei este un substrat al subfamiliei enzimei.

Citocromul 2C9 nu este prezent în ficat fetal și începe să fie determinată numai într-o lună după nașterea activității sale nu se schimbă pe parcursul vieții. Ea catalizează reacția de oxidare a multor medicamente, inclusiv antiinflamatoarele nesteroide (tab. 8.6).

Substraturi și inhibitori ai CYP2C9 [80, 150]

CYP2C9 inducer rifampicină este [151], un inhibitor specific - sulfaphenazole care inhibă oxidarea substraturilor la concentrații foarte mici [150]. Utilizarea combinată a medicamentelor, substraturi și inhibitori ai CYP2C9 conduce la creșterea sau apariția efectelor secundare. Deoarece utilizarea simultană a warfarină și sulfa droguri conduce la o creștere a efectului anticoagulant.

Citocromul 2S19 catalizeaza oxidarea diferitelor structuri și acțiunea terapeutică a medicamentelor (diazepam, hexobarbital, imipramină, mefenotoin omeprazol, propranolol, ritonavir). Această enzimă participă de asemenea la transformările metabolice medicamente antimalarie, în particular, proguanil. S-a sugerat [152] ca substrat CYP2C19 marcator, în loc să mefitoinovogo testul. În unele cazuri, fenotipirova- au implicat și omeprazol. inductori enzimatici sunt barbiturice și rifampicină și inhibitori - omeprazol, ritonavir, tolbutamida, troglitazona, felbamat.

Dintre citocromul minor enzimă 2C subfamilie, făcând o anumită contribuție la oxidarea medicamentelor ar trebui notat CYP2C8. Metabolizarii enzime diazepam, diclofenac, mefobarbital, tolbutamida. Induce fenobarbital enzimă și primidonă și inhibă omeprazol.

Citocromul 2S18 catalizează reacția de oxidare piroksi- Kama, naproxen, propranolol, omeprazol. Cimetidina inhibă enzima.

Citocromul 2D6 începe să fie determinată în ficat la scurt timp după naștere și în timpul vieții activității sale nu se schimbă. In ficat, adult CYP2D6 este de aproximativ 3% din citocromilor P450, dar este metabolizat 20% din toate medicamentele cunoscute [153], inclusiv neuroleptice, antidepresive, P-adrenergici blocanți (Tabel. 8.7).

Mai multe medicamente inhiba reacția de oxidare catalizată de CYP2D6 (Tabel. 8.7), dar selectiv

Substraturi și inhibitori ai CYP2D6

chinidina considerat [154].

Mai mult debrizohina (CYP2D6 adesea denumit debrizohin-4-hidroxilază) ca dextrometorfan utilizat substrat marker care în timpul formelor O-deetilării dextrorfan.

În cazul în care majoritatea subfamilia de citocromul 2D poate fi indusă de fenobarbital și apoi klozepinom CYP2D6 nu a găsit încă un inductor adecvat.

Polimorfismul genetic al mai caracteristic al CYP2D6 (secțiunea 10.1).

citocromilor subfamilia 2E prezinta doar unul, un izoenzimei CYP2E1 bine studiat. Cantitatea acestei enzime crește brusc în primele ore după

naștere, indiferent de vârsta gestațională. Prin CYP2E substraturi includ un număr mic de medicamente (halotan, dapsona, izoniazida, cafeină, ritonavir, teofilina, enfluran) și xenobiotice cu greutate moleculară joasă (acetonă, benzen, etanol, tetraclorura de carbon, anilină). substraturi endogeni sunt acizi grași (acid lauric).

Citocromul 2E1 semnificativ mai activă decât celelalte izoforme posemeystv catalizează formarea de radicali liberi. De exemplu, în microzomi de ficat și în sistemele reconstituiți, enzima oxidează etanol, propanol și butanol la radicalii corespunzători [155]. Acesta prezintă o activitate neobișnuit de mare oxidazei, formând specii reactive de oxigen, inițierea tetraclorură de NADPH dependentă și peroxidarea lipidelor.

Inductorii tipice CYP2E1 sunt alcooli, acetonă, piridină. Chiar și o singură administrare la șoareci sau șobolani, acetonă determină o rapidă (în decurs de 6 ore) ridica concentrația proteinei fără modificări semnificative ale nivelului de ARNm CYP2E1. Mecanismul molecular al o astfel de inducție este încă necunoscut. Este cunoscut doar faptul că șoarecii indus acetonice citocromului hepatic și hamsteri are o greutate moleculară de 52-22 kD și o secvență de aminoacizi prezintă omologie ridicată la șobolan CYP2E ficat [156].

Reacția 6-hidroxilarea clorzoxazona una dintre puținele reacții de marcare, care este folosit pentru a evalua activitatea CYP2E1 la om. În ciuda faptului că această izoformă a enzimei, nu numai că participă la reacțiile de oxidare clorzoxazona, dar acesta reprezintă 68% Educație 6 gidroksilhlorzoksazona [157].

Prin inhibitori selectivi ai CYP2E1 includ tiocarbamat dietildi-, disulfaram, dimetilsulfoxid, clormetiazolui, oxid de azot.

În ciuda existenței unor diferențe individuale semnificative în activitatea CYP2E1 la om, dar ele nu sunt asociate cu un polimorfism al genei pentru această enzimă.

PENTRU subfamilia citocromilor constituie 30% din totalul citocromilor hepatice și 70% din toate citocromilor gastrointestinal (secțiunea 6.5). Citocromul ZA4 localizate predominant în ficat și tractul gastro-intestinal. El nu apare în ficat fetal și este exprimată numai în prima lună de viață și este de 30-40% din activitatea adultului. Acest izoenzimei oxideaza aproximativ 60% din toate medicamentele cunoscute (Tabelul. 8.8).

Substraturi, inductori și inhibitori ai CYP3A4

stanțe Sub- poate fi substraturi de testosteron, cortizol, progesteron [147].

substraturi marker pentru determinarea activității CYP3A4 sunt lidocaina, dapsonă, eritromicină, cortizolul nifedepin. Cu toate acestea, testul lidocaina - cel mai sensibil și specific, care caracterizează starea funcțională a ficatului în timpul bolilor acute și cronice, precum sindromul de răspuns inflamator sistemic [80].

În literatura de specialitate, există dovezi ale variabil- intraspecifice Nosta CYP3A4 medicamente de oxidare. Cu toate acestea, confirmarea moleculara a polimorfismului genetic al enzimei nu este prezent.

Citocromul ZA4 se referă la inductori enzimatici foarte inductibile și dozajul poate fi variată

mijloace, inclusiv corticosteroizi (tab. 8.8). Inducția CYP3A4 prin intermediul receptorului nuclear ( „receptor» pregnan-X, P-x-R). Inductorul penetrează nucleul celulei, se leagă la P-x-R, formând complexul corespunzător. Deoarece se leagă de o anumită porțiune a expresiei genei care cauzează CYP3A4 a [158].

Printre CYP3A4 Inhibitorii ocupă un loc special antibiotice macro Lydney. Acestea sunt împărțite în trei grupe, în funcție de capacitatea de a inhiba reacția de oxidare catalizată de CYP3A4 [159]: 1) puternic (eritromicină și mitsin troleando-); 2) moderată (claritromicina); 3) activitate scăzută (ritromitsin di- azitromicina).

La datele prezent [160] care indică faptul că o parte din medicamente considerate în mod tradițional ca oxida și substraturi CYP3A4 CYP3A5. Este de notat că pentru inductori și inhibitori ai ambelor izoforme sunt aceleași. Cu toate acestea, CYP3A5 identificat mutatii genetice responsabile pentru activitatea catalitică redusă.

Aspecte farmacogenetice ale majorității izoenzimele CYP450 discutate în secțiunea 10.1.1.