Terapia metronom a tumorilor maligne
În prezent, tratamentul principal al neoplasme diseminate rămâne chimioterapie skolidnyh. In 1970 Skipper Schabel Wilcox formulat ipoteza unui efect citostatic dependentă de doză, care a determinat dezvoltarea în continuare a conceptului de tratament medicamentos timp de mai multe decenii.
Conform acestei teorii, mai mult medicament administrat în organism, iar cea mai mare doza, cu atat mai mare efect asupra tumorii. Scopul este de a finaliza eradicarea celulelor maligne. Pentru a reduce toxicitatea citostaticelor administrate astfel de tratament, la intervale regulate (de obicei 3% 4 săptămâni), pentru a permite celulelor proliferante normale în organism (în principal, celule precursoare hematopoietice%) restabili populația acestora. În practica clinică, această abordare a avut succes doar în tratamentul leucemiei, mielom multiplu, limfom si unele tipuri de neuroblastom. Skolidnyh pentru tumorile diseminate, el nu a fost atât de optimist, deoarece boala este incurabilă, și recidivează în mod inevitabil, apar la toți pacienții.
în curs de dezvoltare în mod activ oncologie experimentale si genetica moleculara a permis de a defini unele dintre cauzele de eficiență scăzută a scopului clasic de chimioterapie:
1) populația tumorii eterogene (cinetică, invazivă, metastatic), ca urmare a mai multor tulburări genetice;
2) rezistența congenitală și dobândită de droguri din cauza instabilității genomului;
3) repopularea celulelor;
4) micromediu (stroma, în special angiogeneza);
5) de protecție a „supraveghere a sistemului imunitar“.
Este clar că pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului, este necesară revizuirea strategiilor de tratament existente. Efectul medicamentului trebuie să fie polivalenți, care este îndreptată atât celulele tumorale, pe baza caracteristicilor lor genetice moleculare si pe micromediul. În plus, important este controlul interacțiunii imunologice între tumori și microorganisme.
Ce este angiogeneza în tumori, și de ce este necesar să-l influențeze?
Neovascularizarea - proces în mai multe etape este o formațiune vas versatil sub acțiunea anumitor semnale. Aceasta implică mai multe etape:
1) un semnal de declanșare (hipoxie);
2) degradarea membranei bazale a capilarului;
3) proliferarea stromei și invazia (pericite, celule musculare netede, fibroblaste) și celule progenitoare mieloide (CD45 + Gr1 + CD11 + neutrofile, CD11 + VEcad + leucocite, VEGFR-1 gemangiotsity + CXCR4 +, CD11 + Tie- 2 + monocite, VEGFR % 1 + CXCR4 + CD11 + celule mieloide, F4 / 80 + CD11b + macrofage) în spațiul perivascular;
4) formarea vasculare „schelet“ sau „container matrice“;
5) migrarea celulelor endoteliale progenitoare (VEGFR% 2 + CD45% CD133 +);
6) proliferarea celulelor endoteliale.
În ciuda versatilitatea acestui proces, într-o populație eterogenă a vaselor de sange tumorii. Fenotipul celulelor endoteliale și pericite, un set de citokine și enzime diferă de la țesuturile normale și sunt dependente de tipul histologic, natura (primar sau metastatic) și localizarea tumorii.
mediator principal al neovascularizării - factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), care este produsă în principal pericite, fibroblaste, trombocite si celulele tumorale. Este o întreagă familie de molecule cu mecanism proangiogenic de acțiune. Acestea includ VEGFA (maior), VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF (factorul de creștere placentar).
Receptor la VEGFA este VEGFR2, care este o cantitate considerabilă exprimată pe celulele endoteliale implicate in angiogeneza, care circula celule precursoare si celule tumorale maduvei osoase derivate. În condiții de hipoxie a tumorii sub acțiunea HIF1a-alfa și factori paracrine HIF2 alfa prin mecanisme este o creștere a concentrației locale a VEGF,
ceea ce conduce la perturbarea faza de maturare și de stabilizare a unor noi vase de sange. Se manifestă o pronunțată formarea de noi vase de sange anormale slepozakanchivayuschihsya sinuos modificate cu mai multe șunturi arterio. Ei au un defect structural în endoteliu, care într-o zonă pot fi prezentate în mai multe straturi, iar într-un alt absent și în stroma (pericite și celule musculare netede). Acest lucru duce la o slăbire a fluxului sanguin și de a reduce migrarea celulelor imune la tumorii.
Există un „cerc vicios“ - fluxul de sange inadecvat care duce la hipoxie și necroză a tumorilor prin creșterea formarea vaselor de sânge și în porțiuni învecinate
stimulând creșterea lor.
Receptacles prin livrarea de substante nutritive pentru a stimula dezvoltarea de o dimensiune a tumorii primare la 1 mm3, și de asemenea să participe la formarea metastazelor. Experimentele au demonstrat ca transplantul celulelor canceroase in zonele vasculare animale a dus la o creștere rapidă a acestora și formarea de tumori uriașe. Dimpotrivă, în zona avasculară tumora a atins o dimensiune de numai 1-2 mm 3. Efectul terapeutic asupra procesului de angiogeneză a fost propus pentru prima dată de către J. Folkman în 1970% s.
Dezvoltarea genetica moleculara a permis sa identifice mai mult de 46 de ținte potențiale asupra celulelor endoteliale in tumora. Acest lucru a dus la crearea de noi medicamente cu un mecanism anti-angiogen de acțiune. Aproximativ 100 dintre acestea au fost testate în studii preclinice și clinice. Din păcate, din lume înregistrată și autorizată pentru utilizare în tratamentul tumorilor maligne, numai 4 a medicamentului. Acestea includ bevacizumab, sorafenib, sunitinib.
Concomitent cu dezvoltarea de terapii specifice privind citostaticelor Menenius, în scopul de a reduce toxicitatea și eficacitatea acestora. Unul dintre ei a fost regimul de chimioterapie metronomic, premisele pentru a căror utilizare%
au fost următoarele concepte:
● produse cu densitate Doza (dosedense terapie):
1) o administrare mai frecventă a medicamentelor;
2) o singură doză mai mică - mai totală.
● antiangiogenici „efect secundar“ agenți chimioterapeutici ( «daune colaterale«»).
Cu toate acestea, nu este suficient de pronunțată pentru modurile tradiționale de tratament, ca urmare a:
1) o proporție scăzută de divizare a celulelor endoteliale
vasele sanguine asociate tumorii;
2) Factorii de protecție - factorului de creștere vascular endotelial (VEGF), factorul de creștere a fibroblaștilor de bază (bFGF), angiopoietin;
3) repopularea celulelor endoteliale între cicluri
chimioterapie.
● Efectul citostaticelor asupra măduvei osoase - suprimarea en%
precursori de celule de activitate angiogenică %% gemopoe
pentru.
În lucrările experimentale au arătat că dozele mari cauzează doxorubicină prin reducerea infiltrarea celulelor endoteliale limfoide apoptozei in tesutul tumorii de colon. Terapia metronomic - este o doza opțiune, terapie densă, în care medicamentele pentru chimioterapie sunt numiți, la intervale scurte de timp regulate (ore, zile, săptămâni) la doze mici. medicamente prescrise cumulate, doza poate fi considerabil mai mică decât cu abordarea standard a terapiei. În legătură cu acest nivel redus de toxicitate de chimioterapie și, în consecință, reduce necesitatea
tratamentul de sustinere (antiemetice, factori de stimulare a coloniilor, transfuzii de sânge).
Scopul principal al terapiei metronom - endoteliul in vasele de sange asociate tumorilor. Care este mecanismul de acțiune?
1) Direct:
● supresia celulelor stem endoteliale circulante;
● efect antiproliferativ asupra celulelor endoteliale.
2) Alternativ:
● creșterea thrombospondin endogen 1, ceea ce conduce la apoptoza CD36 endoteliale% celule pozitive;
● reducerea mobilizarea celulelor stem endoteliale;
● blocada VEGF;
● inhibarea metaloproteinazelor matriciale;
● inhibarea activator de plasminogen tisular.
Mecanismul de acțiune este determinată de terapia metronomic?
Desigur, doza biologică optimă a medicamentului și metoda de administrare.
Doza biologică optimă
Aceasta este cea mai mare doză, în modul desemnat metrononnom, care nu provoacă supresia severă a măduvei osoase sau a altor fenomene toxice. Conform studiilor in vitro, activate celulele tumorale endoteliale sensibile la chimioterapice concentrații foarte mici. În medie, este de 10-40% din terapeutice. Tabelul arată că concentrația efectivă de paclitaxel pentru a inhiba creșterea celulelor endoteliale
0,5-4h10-9 mol / l. Cu toate acestea, suprimarea celulelor tumorale în monostrat și câmpul este atins atunci când cantitatea de citostatic 2-27h10-9 mol / l și 3,434-10,084h10-9 mol / l, respectiv.
Și pentru fiecare citostatic si pentru fiecare tip de tumoare, aceasta doza este individual și depinde de fenotipul suprafața tumorilor celulelor endoteliale ( „cod angiogen“). Acest set de molecule Glicopeptid care determină morfologia specificitate de organ vascular, o funcție (capabilă să angiogenezei sau în alt mod) și efectul chimioterapiei. Interesant, același medicament în concentrații diferite afectează fluxul sanguin într-o varietate de tumori. De exemplu, în studiile experimentale clasice T. Browder și G. Klement suprimarea
vasele în neoplasmele transplantate subcutanat a fost realizată prin anumite ciclofosfamidă în doză mică și vinblastina.
Cu toate acestea, ele nu sunt anti-angiogen cu metastaze pulmonare, ficat, și oase.
Interesant este faptul ca medicamentele de chimioterapie în anumite doze pot afecta angiogeneza fără inducerea apoptozei celulelor endoteliale. De exemplu, topotecan inhibă proliferarea endotelială într-o doză 50h10-9 mol / l, care este de 3 ori mai mică decât duce la moartea sa. Antracicline blochează formarea axului in celulele vasculare la doze care nu sunt citotoxice pentru endoteliul uman. Suprimarea chemotaxis și capacitatea invazivă a celulelor endoteliale este efectuat cu paclitaxel la doze care nu afectează proliferarea și supraviețuirea lor.
Mod de administrare a medicamentelor
Modul metronomic (modul în care umflaturi marcate, dispozitivul metronom, la intervale scurte de timp) - este un aspect cheie al acestei terapii, deoarece blocarea mobilizare din măduva osoasă și viabilitatea celulelor progenitoare, pentru a preveni repopularea endoteliului tumorale care are loc în timpul unei scheme standard de tratament. In studiile de Bertolini și colab. Sa arătat că șoarecii immunnodefitsitnyh următoarele inoculare subcutanată a celulelor de limfom a fost detectat la nivel ridicat de sange progenitoare endoteliale. Numărul acestor celule a scăzut rapid după administrarea ciclofosfamidei la doza maximă tolerată. Cu toate acestea, în intervalele dintre dozele de medicament a fost observat un efect compensator, adică numărul de celule recuperate la original sau chiar mai mare. Dimpotrivă, introducerea de ciclofosfamidă în doze mici pentru o săptămână sau zilnic numărul predecesorilor orale a scăzut treptat, fără restaurare compensatorie.
Studiile preclinice și clinice
Pe baza îndreptățirii efectului teoretic antigiogenică doze mici de chimioterapie, precum si capacitati dovezi experimentale astfel de efecte (in vitro și in vi, VO) au fost efectuate studii pre-clinice (tabelul. 2) [7].
Rezultatele au fost destul de optimiste, pentru că în multe modele experimentale au raportat o reducere a dimensiunii tumorii. Aceste date ne-a permis să-și continue studiile clinice ale acestei terapii. I si studii de faza II au fost efectuate în cancerul metastatic pulmonar cu celule non-mici, cancerul ovarian, cancerul de sân, cancerul de prostată (www.pubmed.gov - căutare «metronom chimioterapie»). Aceste studii clinice non-randomizate, cu un număr mic de pacienți au demonstrat eficacitatea relativă a terapiei metronomic. Am folosit medicamente care acționează într-o doză unitară în tratamentul unui anumit tip de tumora.
De exemplu, pentru cancerul de san - ciclofosfamida, si metotrexat, pentru cancerul pulmonar - etoposid pentru cancerul ovarian - cisplatină. Prin urmare, este dificil să se afirme că - mecanismul anti-angiogenică de acțiune sau un efect antitumoral direct al acestor medicamente - au dus la stabilizarea sau regresie a tumorilor nesemnificative. În plus, investigațiile clinice curente în criteriile standard RECIST au fost alese ca marker pentru eficiența terapiei metronomic. Cu toate acestea, pe baza mecanismului de acțiune a regimului, pentru a obține regresie semnificativă a masei tumorale, ceea ce ar fi echivalent cu creșterea speranței de viață, este practic imposibil. Mai mult, una dintre problemele teoretice chimioterapie metronomic este o încercare de a modifica cinetica de creștere tumorală a suspensiei ea la un anumit nivel, și nu necesită exprimat regresie neoplasmului. Prin urmare, până în prezent necesar să se efectueze studii clinice randomizate, in care pacientii au durata de viata a fost un punct final al terapiei metronom.
Sunt markeri surogat de acțiune există terapie antiangiogenică?
În cazul în care studiile pre-clinice pot fi relativ stabili cu precizie efectul anti-angiogenic (in vitro și in vivo), în studiile clinice efectuate până în prezent, este aproape imposibil. Tabel. 3 prezintă markeri de bază care sunt studiate în clinică drept criteriu pentru eficiența terapiei metronomic.
Care este locul viitorul terapiei metronom în clinică?
Pe baza mecanismului de acțiune și a studiilor clinice efectuate de regim, probabil, nu va fi o alternativă la metoda standard. Cu toate acestea, un avantaj al acestui tratament este posibilitatea de asociere cu alte medicamente anti-angiogenice (antiVEGF), inhibitori ai transducției semnalului, vaccinuri. In studiile preclinice, T. Browder și G. Klement au demonstrat ca chimioterapie în doze mici datorită destabilizării și apoptoza celulelor endoteliale poate creste sensibilitatea vaselor tumorale la antiVEGFR-anticorpi. Aceasta este o modalitate de a depăși rezistența la medicament, este cunoscut faptul că citostaticele contribuie în mod direct la concentrația locală a VEGF. Acest lucru duce la activarea mai multor cascade de semnalizare (fosfatidil inozitol 3-kinazei, BCL2, A1, XIAP), care inhibă apoptoza celulelor endoteliale. chimioterapia combinată cu agenți anti-VEGF asigură un efect apoptotic selectiv al citostaticelor în celulele endoteliale activate.
Un alt punct de aplicare este sprijinirea regimului terapiei metronomic la pacienți atunci când răspunsul obiectiv după tratamentul convențional, precum și scopul acesteia între cicluri de chimioterapie. Această metodă va opri creșterea tumorilor într-o fază de „“ platou „prin suprimarea repopularea celulelor tumorale și endoteliale, care, în teorie, ar trebui să crească timpul până la progresia bolii si durata de viata pentru pacienti.
Astfel, în articol una dintre modalitățile de influență asupra componentei vasculare tumorale prin citostaticelor. Din păcate, până în prezent întrebări cu privire la această formă de terapie, mai multe întrebări decât răspunsuri. Studii ulterioare ale dozei biologice optime de medicamente și criteriile de performanță ale acestui tip de tratament. Studii clinice randomizate, care va identifica un grup de pacienți care trebuie prescris terapie metronom, precum și pentru a selecta combinația optimă de medicamente.
Prețurile pentru tratament în Israel
Trimite declarația e-mail pe [email protected] și a obține un program de tratament personalizat în Israel, cu prețurile de clinici private și publice, sau lăsați datele de contact și vă vom suna înapoi.
Selectarea clinica si medicul - pentru tine!
Sunați-ne gratuit prin Viber!
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5