Pancreatică Hormonii 1
Hormonii pancreasului. Mecanismul de acțiune al insulinei. semne biochimice ale diabetului zaharat
Insulina este sintetizată de celulele p din insulele pancreatice Langergantsa un precursor - preproinsulină. Clivajul secvenței semnal de la ea conduce la formarea de proinsulina, care constă din lanțurile A și B și conectarea C-peptida lor. Maturarea prohormonul este „tăiere“ Protease C-peptid. Acesta cuprinde A- insulină matură și lanțul B conectate prin două punți disulfidice. Un lanț cuprinde 21 de resturi de aminoacizi și are o punte disulfidică. Lanțul este format din 30 de resturi de aminoacizi. Conversia insulinei în insulină începe în aparatul Golgi și coacerea secretorie durează celulele p granule.
Ca o acțiune imediată a hormonului, insulina este sintetizat rapid (în ore) și secretat sosskorostyu 40 unități. / Zi. Principalul stimul fiziologic al secreției de insulină - creșterea nivelului de glucoză din sânge. Insulina nu are o proteină purtător în peridium timp de înjumătățire plasmatică astfel încât să nu depășească 3-5 minute. Concentrația fiziologică a insulinei în sânge - 10 -12 - 10 -9 mol / l.
țesuturi țintă pentru insulină sunt țesutul adipos, mușchi și țesutul hepatic.
receptorii insulinei sunt glicoproteine ale membranei celulare sunt compuse din două α- și două subunități p conectate prin legături disulfidice posedă activitate tirozin kinazei.
a subunității celulă întreagă este utilizată pentru recunoașterea și legarea insulinei. Cele două subunitățile sunt conectate între ele prin legături disulfidice. subunitate p traversează membrana plasmatică și are o regiune citoplasmatică mare, care posedă activitate de tirozin kinază, adică, capacitatea de a fosforila proteinele tirozină.
Mecanismul de acțiune al insulinei. Insulina este una dintre proteinele cele mai investigate: mai întâi de hormoni proteice obținute sub formă purificată a cristalizat și a fost sintetizată prin mijloace chimice și prin inginerie genetică. Succesele de oameni de știință din acest domeniu au fost recompensați cu premiul Nobel. Cu toate acestea, mecanismul său de acțiune la nivel molecular nu sunt complet înțelese, decât majoritatea hormonilor. Mecanismul de acțiune al insulinei în prezent este după cum urmează. Insulina contactarea subunitățile ale receptorului tirozin kinazei activează p-subunități. În primul rând, este un substrat pentru β subunitatea în sine, adică autofosforilării receptorului observat la legarea cu insulină. Semnalul vine de la hormonul într-o celulă în două direcții:
Kinase cascadă de fosforilare a receptorului include un număr de enzime celulare. Acest lucru determină o conformație în molecula de receptor, și în membrana celulară. Rezultatul este creșterea permeabilității celulare la K +. Ca 2+. aminoacizi de glucoza. Astfel substraturi fosforilate și proteina receptorului activat de insulina (IRS), care activează serinei și treoninei protein kinaze, care fosforilează (poostatkam deja Ser sau Thr) proteine diferite, inclusiv și anume proteinfosfotazy enzimele care se scindeze fracțiunea reziduurile fosfat ale fosfoproteina. astfel insulina destve conduce la fosforilarea și defosforilarea specifice unor proteine drugih.belki sunt fosforilate ca răspuns la insulină și astfel activate: PDE cAMP. proteina 6S ribozomale, proteinele citoscheletului (MAP-2, actina, tubulina, fodrina et al.). Fosforilarea proteinelor citoscheletului imediat după legarea insulinei la celula sposobstvuetbystromu mișcare reversibilă a proteinelor transportoare de glucoza (trasportorov = glucoză) din depozitele intracelulare (vezicule EPR) în membrana plasmatică. Rata absorbției de glucoză în celulă crește de 30 - 40 de ori. Există cel puțin 6 tipuri de transportori ai glucozei - GLUT-1, GLUT-2 și GLUT-6. toate acestea sunt glicoproteine.
Cu toate acestea, cele mai multe de insulină determină defosforilarea proteinelor. Activitatea enzimatică poate:
crește - sintetazei glicogen, carboxilaza acetil-CoA, α-glitserolfosfatatsiltransferaza, piruvat dehidrogenaza-piruvatkinazagidroksimetilglutaril CoA reductază;
declin - A fosforilaza, fosforilaza kinaza B, lipaza tisulară etc. fosfoenopiruvatkarboksilaza enzime GNG ..
O altă direcție de transmitere a semnalului de insulină în celula asociată cu fosforilarea specific G-proteina receptor tirozin kinază, care pot fi desemnate ca Jin. Aceasta duce la activarea fosfolipazei C specificitate fosfolipaza specifică este că numai activat atunci când comunicarea cu receptorul de insulină și nu acționează asupra fosfolipid normal și numai fosfolipidilinozitolglikan. Spre deosebire de fosfatililinozitola acest precursor glycolipid cuprinde resturile numai acizi grași saturați, și inozitolul este atașată la secvența carbohidrat formată din galactoză, galactozamină. Insulina fosfolipaza C catalizeaza specifice formarea a doi mediatori: structură neobișnuită DAG care conțin acizi grași saturați, și numai GIF. Lipofil DAG rămâne în membrana plasmatică și crește transportul glucozei în celule, aminoacizi si ioni (K +. Ca2 +). Hidrofil GIF se mișcă liber în citoplasmă și modifică activitatea unor enzime. Astfel, a crescut activitatea geksakinazy, fosfofructokinaza, glicerol-3-fosfatatsilransferazy, Na + / K + ATPaza, activitatea adenilat ciclaza este redusă, PC carboxilaza și alții PEP. Enzime GNG.
Complexul insulinei la receptor după 30 de secunde după legarea suferă endocitoza (internalizare) și disociază în celulă, cea mai mare parte a hormonului este distrus de proteazele lizozomale și receptor liber de insulină este returnat în principal la suprafața celulei (numită receptor recyclization).
Acțiunea biologică a insulinei
Până în prezent, nici o căutare continuă vizibil al doilea mesager de insulină. La rândul lor, au susținut etapele ranyh ale studiului de insulină: cGMP, Ca 2+. NO, H2 O2. mediatori lipidici modificat (DAG, GIF), peptide, etc. Cu toate acestea, în cele din urmă problema nu este rezolvată (structura lor nu este transcris).
Mecanismul de permeabilitate a membranei creștere:
modificare conformațională a proteinelor membranei plasmatice la autofosforilării receptorului;
Activarea unor mecanisme specifice de Na + / K + -ATP-ază de potasiu. Schimbătoare moblizatsi transportori ai glucozei;
Modifică compoziția FL-membrană (inhibarea FLdmetiltransferazy).
Efectul insulinei asupra metabolismului glucidic și lipidic este în mare parte datorită unei scăderi a nivelului de AMP ciclic datorită inhibării adenilat ciclazei și activarea AMP ciclic PDE.
Insulina scade nivelul glucozei din sânge din cauza:
Enhancement transportului glucozei prin membrana plasmatică a celulelor țintă;
Spori utilizarea glucozei. In celula, aproximativ jumătate din ea se dezintegrează în glicolizei sub influența enzimelor cheie - GK, FPC, PC. 30-40% glucoza se duce la sinteza lipidelor, în special în țesutul adipos, circa 10% se duce la sinteza glicogenului (activarea glicogen sintetazei);
. Pe de altă parte, inhibă descompunerea glicogenului (reducerea activității fosforilazei A) și a inhibat GNG (datorită reducerii activității enzimelor cheie - carboxilaza fosfoenolpiruvat, fructoză și glucoză-6-fosfatazei și absența substraturi GNG + glicerol aminokoloty sunt proteine nasintez și lipide) . Glucoză. Soft și cum au fost „blocate“ în celulă;
Amplificarea sintezei acizilor grași (activarea acetil-CoA carboxilaza)
Sinteza Amplification TAG (activare glitserolfosfatatsiltransferazy)
Inhibarea lipolizei (reducerea activității lipazei tisulare)
Când se termină obrazavaniya cetonă (care rezultă în principal din glucoză acetil-CoA este lipidele un CRC nasintez)
activarea lipoprotein-lipazei este observată în sânge, care acționează asupra TAG ca parte a lipoproteinele (chilomicroni, VLDL), ajustând astfel nivelul hiperlipidemiei.
Consolidarea transportul aminoacizilor în celulă
Inhibarea degradării proteinelor prin inhibarea proteinaza tesutului
Activarea sintezei proteinelor. efect rapid al hormonului asupra sintezei proteinelor (până la o oră) este determinată, în esență, reglarea transcripției și translației: inițiere accelerată și alungire a lanțurilor peptidice, crește numărul și activitatea ribozomilor activată fosforilarea proteinei S6 ribozomale cu formarea ulterioară a polizomilor. Dacă acțiunea insulinei prezintă o celulă continuă timp de 1 oră, sinteza crescută a acizilor nucleici, care este urmat de divizare, creșterea și dezvoltarea celulelor în general.
astfel efectul insulinei asupra metabolismului pot fi caracterizate ca anabolic însoțite de echilibru pozitiv de azot.
functiei pancreatice Hormonale
hipersecreție relativ rare de insulină (manual), gorozdo deficit de hormon de multe ori se produce. Atunci cand deficit de insulina sau rezistenta la insulina (rezistenta la acțiunea sa) au dezvoltat diabet zaharat. În România, diabetul zaharat afecteaza aproximativ 1 milion 900 mii persoane sau 1,2% din totalul populației. Astfel, 16% dintre pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (IDDM) sau de tip 1 diabet zaharat de tip. La 84% dintre pacienți au diabet zaharat insulino-dependent (NIDDM) sau de tip 2 diabet zaharat tip.
In IDDM sau diabet zaharat de tip 1 este o scădere a nivelului de insulină din sânge, ca urmare a leziunii celulelor p pancreatice, insulina sau inactivarea rapida in ficat si sange. Atunci când diabetul de tip 2 sau NIDDM niveluri de insulină normale sau chiar ridicate, dar celulele țintă pierde sensibilitatea.
Cauzele MB: rezistenta la insulina.
hormon de încălcare maturizarea și receptorul său cu apariția de molecule și încălcarea funcțiilor lor biologice modificate;
Prezența anticorpilor la receptorul de insulina, care pripyatstvy legarea insulinei la receptor;
endocitoză încălcare (internalizare) complex cu receptorul de insulină; degradarea crescută a receptorilor de insulină;
def-i prematură MI-ra;
Formarea autotofosforilirovaniya receptorilor de reducere cu perturbarea ulterioară de mediatori de insulină și altele.
Astfel, orice bloc de pe calea de transducție a semnalului hormonului in celula poate duce la pierderea totală sau parțială a acțiunii insulinei asupra metabolismului chiar și atunci când concentrația ridicată în organism.
semne biochimice ale diabetului zaharat
transportul glucozei redus în celule;
Utilizarea redusă a glucozei de către țesuturi (în DZID doar 5% din glucoză este transformată în grăsime, glicolizei inhibat și sinteza glicogenului);
Îmbunătățirea educației glucozei (glicogenoliza și din aminoacizii GNG).
Preponderența lipolizei peste lipogenezei conduce la o creștere a acizilor grași în plasmă. Când aceasta depășește capacitatea ficatului de a oxida acid gras la dioxid de carbon și apă, sinteza activată a corpilor cetonici are loc și cetonuriei și cetonemie, schimbare de pH sanguin la dezvoltarea acidozei metabolice. De la pacienții cu miros de acetonă, care se simte chiar și la o distanță. Dacă nu injectați insulină pacientul va muri de la o comă diabetică. Reducerea activității lipoprotein lipazei schimbă fracțiilor raportul lipoproteinelor de obicei niveluri crescute de VLDL și LDL, care duce la dezvoltarea aterosclerozei. Când diabet zaharat de tip 1 afecteaza adesea vaselor mici de sânge, adică, în curs de dezvoltare microangiopatie, care se poate manifesta, de obicei, sub formă de arterioscleroză cerebrală, și de multe ori sub formă de CAD. Nu întâmplător este numit acum problema STO nu numai endokrinolgii, dar cardiologie.
Scăderea sinteza proteinelor, activarea putrezire și reducerea în transportul aminoacizilor în celule și să conducă Hyperaminoacidemia aminoacidurie (adică pierderea de azot în urină). Consolidarea catabolismul aminoacizilor conduce la valori crescute ale ureei în sânge și la creșterea excretia urinara. astfel deficit de insulina la om este însoțită de balanța de azot negativ.
Deci, sunt principalele simptome ale diabetului zaharat. Există mai multe forme de diabet, care diferă atât în severitate și simptome ale setului. Astfel, cea mai usoara forma a bolii (așa-numita diabet latent, latent, pre-diabet) apar doar mai mult decât normal, hiperglicemie după o masă, și anume toleranță la glucoză.
O varietate de forme de diabet pot fi determinate prin alte secreție încalcă hormoni, cum ar fi tiroida (mai frecvente hipofuncție tiroidiană greutăți pentru diabet, hiperfuncția tiroidei in diabet este mai puțin frecvente și provoacă mai puține complicații) ..
Biochimie complicatiilor diabetului zaharat
Un rol important în dezvoltarea lor, în plus față de modificările metabolismului lipidelor, joacă hiperglicemie. Afectează acele țesuturi în care glucoza intră, indiferent de insulina: rinichi, retina si cristalinul ochiului, nervilor și arterelor. Ei ANALIZA glucoza este aceeași ca și în sânge, și anume, peste normal. Aceasta duce la creșterea glicozilare non-enzimatică a proteinelor, de exemplu, colagen, etc. proteine membrana subsolului. Glicozilarea modifică proprietățile proteinelor și afectează funcționarea lor, de exemplu, glicozilarea hemoglobinei crește afinitatea sa pentru oxigen, mai putin tesut alimentat cu oxigen. Glicozilarea HDL conduce la accelerarea catabolismului lor, și glicozilarea LDL încetinește eliminarea lor din sânge și degradare, și anume nivelul HDL scade, iar LDL este crescut, ceea ce contribuie la dezvoltarea aterosclerozei. In anumite celule (celulele pereților arteriali, celulele Schwann, eritrocite, lentilă și retină, testicolelor) de glucoza expuse reductaza Aldzena NADPH dependentă de alcool obrzovaniem 6-atom - sorbitol. Sorbitolul nu pătrunde prin membrana celulară, acumularea acestuia duce la umflarea osmotice a celulelor și încălcarea funcțiilor lor. Umflarea a cristalinului și acumularea în ea de proteine glicozilate duce la turbiditatea și dezvoltarea cataractei. Nervii sunt afectate capilare ale rinichilor, retinei (inclusiv orbire), etc. Acesta este motivul pentru tratamentul diabetului zaharat incerca sa mentina aproape de nivelurile normale ale glucozei