Noi standarde hepatita C pacienti terapia prin retratarea deținute anterior

Deoarece metodele de a trata virusul (virusul C VHC-hepatita) hepatită cronică C, s-au îmbunătățit în ultimii douăzeci de ani, numărul de pacienți pentru care tratamentul antiviral na avut succes, a scăzut semnificativ. Cu toate acestea, mai mult de jumatate din pacientii cu primul HCV genotip atinge răspunsul virologic susținut (RVS - RVS, raspuns virologic) la terapia cu interferon pegilat (PEG-IFN - interferon pegilat) și ribavirină (RBV - ribavirină).

Pacienții pentru care tratamentul nu a lucrat - grup eterogen (diverse), care include cei care au experimentat descoperire virologic (aparitia ARN-VHC în sânge chiar și în timpul terapiei după răspunsul inițial - dispariția virusului în sânge) sau revenirea virologice (re-apariția de ARN HCV în sânge după tratament și pentru a obține un răspuns până la sfârșitul tratamentului) și cei ale căror virologic inițiale de răspuns [de exemplu, pacienții cu un răspuns parțial nu au fost atins (în cazul în care o terapie a încărcăturii virale 12 săptămâni a scăzut cu mai mult 2 ordine de mărime în raport cu nivelul inițial, dar au continuat să fie determinată de ARN HCV în sânge în săptămâna 24) și răspuns (dacă săptămâna 12 încărcătura virală a scăzut cu cel puțin 2 ordine de mărime în raport cu nivelul inițial. A se vedea fig. 1)].

Fig.1. răspuns virologic în timpul și după tratamentul VHC cronic.
Întoarcere înseamnă reapariția ARN-VHC detectabil în sânge după terapia este completat și documentat răspuns la sfârșitul tratamentului. Non-răspuns poate fi parțial (în săptămâna 12 UI / ml ARN VHC a scăzut cu mai mult de 2 ordine de mărime, dar cu 24 de săptămâni ARN-VHC a fost încă definit) sau complet (săptămâna 12 UI / ml ARN VHC a scăzut cu mai puțin de 2 ordine de mărime).

Motivele pentru care terapia nu funcționează, nu este foarte bine inteles. Un motiv important este considerat a fi rezistenta la interferon. Mutații specifice ale IL-28b gena poate reprezenta cel puțin jumătate din rezistența PEG-IFN, dar cel mai probabil, au avut un impact, și de alți factori virali și media.

conformitate parțială cu efectele terapeutice și secundare prescrise, care necesită reducerea dozei sau întreruperea, de asemenea, crește șansele unui rezultat negativ al tratamentului. În ultimele două cazuri, după anumite intervenții pot fi realizate cu retratamentul udachsnoe PEG-IFN și RBV.

Anterior, optiuni de re-tratament pentru pacienții care nu au lucrat terapia cu PEG-IFN / RBV, au fost limitate. Studiu de re-tratament PEG-IFN și RBV la pacientii cu VHC genotip-1 a demonstrat ratele RVS de toate la 6-9% din răspuns parțial sau non-raspuns la tratament, iar 33% dintre cei care vin înapoi.

Comparativ cu terapia convențională, o doză mai mare de PEG-IFN ca terapie de inducție a avut nici un efect, nici rata răspunsului final al pacienților sau SVR. Cu toate acestea, extinderea terapiei la 72 de săptămâni, a dat o mică creștere de 9 SVR% la 16%, în principal din cauza infecției întoarcere prevenirea.

În mod similar, alte medicamente interferon, interferon de consens, au fost, de asemenea minim eficient.

Au existat trei studii privind rolul terapiei de întreținere cu doze mici de PEG-IFN la pacienții cu leziuni hepatice severe, non-raspuns la terapia anterioara. Toate cele trei studii au aratat diferente in rezultatele clinice, între care rulează grupuri de terapie și de control. Din aceasta sa concluzionat că terapia de intretinere cu doze mici de PEG-IFN nu are nici un efect în acest grup de pacienți. Cu toate acestea, cercetarea „colchicina versus PegIntron studiu pe termen lung si evaluarea PegIntron in Controlul hepatitei C Ciroză 3 de studiu“, a arătat o incidență mai mică a complicațiilor (în particular, sângerări varicoase) la pacienții cu hipertensiune portală care au primit colchicină sau placebo, respectiv în loc de PEG-IFN.

Studiul „retratarea cu VHC Serina inhibitor de proteaza boceprevir și Peginterferonul / Rebetol 2“, de asemenea, cunoscut sub numele de RASPUNDETI-2 (boceprevir faza de testare 3) au inclus patsentov răspuns parțial sau retur; cu caractere non-răspuns, pacienții au fost excluși. Acest studiu a început cu 4 săptămâni ex-terapie introductivă cu peginterferon și ribavirină pentru toți pacienții, după care toți pacienții au fost împărțiți în trei grupe:

1. Terapia triplă cu răspuns controlat (RGT). Durata tratamentului cu PEG-IFN și RBV ajustat răspunsul virologic (în prezența ARN HCV din sânge) după 4 și 8 săptămâni de terapie triplă; Toți pacienții din acest grup pe parcursul celor 32 de săptămâni, a fost preparat boceprevirului + PEG-IFN terapie + RBV și finalizat 36 săptămâni dacă ARN-VHC a fost nedetectabil după 8 și 12 săptămâni. Pacienții cu răspuns lent, adică, cei cu ARN VHC a fost determinată după 8 săptămâni, dar a fost determinată după 12, a primit încă 12 săptămâni de tratament, PEG-IFN și RBV după 36 săptămâni; durata totală a tratamentului a fost de 48 de săptămâni sunt.
2. Terapia triplă durată de 44 de săptămâni fixe.
3. Terapia standard (SOC - standard de ingrijire): peginterferon și ribavirină, plus placebo, timp de 48 de săptămâni.
   

Studiul a demonstrat ca RVS a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților din grupele care conțin terapie boceprevir decât la pacienții din grupul tratat cu terapia standard: 59% în grupul 1, 66% în grupul 2, comparativ cu 21% pentru 3- grupul ei (vezi. Fig. 2).

Fig.2. Boceprevirul + peginterferon + ribavirină: SVR generală și ratele de RVS grupate în functie de rezultatele terapiei anterioare.
In general, ratele RVS au fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit terapie cuprinzând boceprevir, comparativ cu pacienții care au primit tratament standard (59% și 66% vs. 21%). Răspunsul la tratament a fost dependentă de rezultatul tratamentului anterior: pacienții care au avut o rambursare după tratament anterior au răspuns la un tratament mai bun decât pacienții cu un răspuns parțial la tratament anterior.
Adaptat cu permisiune de la New England Journal of Medicine.
RGT este ghidat de raspuns terapie.
PR48 înseamnă a lua peginterferon și ribavirină timp de 48 de săptămâni.

Parcurgerea cu succes a tratamentului au apărut frecvent la pacienții care au avut anterior Returns virus (69-75%) decât pacienții cu un răspuns parțial (40-52%); răspunsul a fost mai mică la pacienții cu ciroză, în special în primul grup.

Anemia, piele uscată, modificări ale gustului, erupții cutanate au fost mai frecvente la pacienții tratați cu boceprevir decât la pacienții cărora li sa administrat placebo.

Pe baza acestei faze de testare treia, Food and Drug Administration (FDA) utilizarea terapiei prezentate în Fig autorizat. 3. Datorită răspunsului de frecvență joasă la pacienții cu ciroză primul grup, FDA a recomandat pentru tratamentul lor de deschidere aplicare (plumb în terapie), apoi terapia triplă pentru o perioadă determinată de 44 de săptămâni.

Fig. 3. Boceprevirul + peginterferon și ribavirină la pacienții cu un răspuns parțial și returnarea de: a primit modul de FDA, terapii.Patsienty trebuie să înceapă tratamentul cu peginterferon și ribavirină timp de 4 săptămâni; urmată de a începe să luați boceprevir (800 mg de trei ori pe zi, cu mese).
Durata boceprevir depinde de răspunsul la tratament la 8 si 24 saptamani. Dacă ARN-VHC nu a fost detectat în 8 și 24 de săptămâni, pacienții trebuie să primească 32 de săptămâni de terapie triplă. Dacă pacientul răspunde lent, iar ARN-VHC a fost determinat la 8 săptămâni, dar a determinat la 24 săptămâni, pacientul trebuie să fie supuse unui tratament triplu timp de 32 de săptămâni, iar standardul (peginterferon și ribavirină) pentru încă 12 săptămâni.

Studiul REALIZA. Al treilea studiu de faza de telaprevir cu PEG-IFN și RBV în terapia deținut anterior pacient a comparat tratamentul de 48 de săptămâni cu telaprevir în două variante (terapie de 12 săptămâni triplă cu o deschidere de 4 săptămâni și 32 săptămâni de tratament final de PEG-IFN și RBV, sau de la terapie 36 saptamani final) cu standard de 48 de săptămâni de tratament (PEG-IFN și RBV).

Fig. 4. + peginterferon plus ribavirină telaprevir: Ratele RVS totale si RVS grupate în funcție de rezultatul tratamentului anterior.
RVS a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit telaprevir (cu sau fără deschiderea terapiei).
Terapia de deschidere a avut nici un efect asupra SVR.
RVS a fost găsit dependență de rezultatul tratamentului anterior: RVS frecvența cea mai mare la pacienții cu răspuns parțial sau revenirea la terapia anterioară, aceeași scăzută RVS a fost realizat de către pacienți cu nonresponse anterior la tratament.
T12PR48: telaprevir x 12 săptămâni, PEG-IFN și RBV x 48 săptămâni;
LI indică terapia introductivă PEG-IFN și RBV;
SOC - terapia standard, de exemplu, PEG-IFN și RBV.

regimuri adecvate ajustate în funcție de răspunsul viral la terapia - nu investigate.

Studiul a inclus pacienți cu o revenire, un non-răspuns și un răspuns parțial la terapia standard anterior.

RVS a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit telaprevir cu sau fără deschiderea de tratament (64% și respectiv 66%), comparativ cu pacienții tratați cu terapia standard (17%).

RVS pentru variante cu și fără terapie de deschidere abia a diferit care a aratat nici un avantaj din utilizarea fazei introductive.

RVS a fost înregistrată dependență de rezultatul tratamentului anterior: cele mai mari rate ale RVS observate la pacienții cu întoarcere, a doua au fost pacienți cu un răspuns parțial, foarte aceeași rată scăzută de RVS pentru pacientii cu nonresponse anterior. Aceste rezultate arată importanța cunoașterii rezultatului terapiei anterioare atunci când se analizează re-numire.

Dintre pacienții cu o resetare anterioară, ratele de RVS in tratamentul telaprevir + PEG-IFN și RBV nu depinde de gradul de fibroză hepatică. Cu toate acestea, printre pacientii cu anterior partiala sau non-răspuns, rata RVS a scăzut cu fibroză în creștere. Astfel, cea mai scăzută rată de răspuns a fost observată la pacienții cu ciroză hepatică, care nu au răspuns la terapia anterioară.

Efectele secundare sunt mai frecvente la pacienții tratați cu terapie triplă conținând telaprevir, comparativ cu pacientii tratati cu terapia standard. Acestea au inclus: oboseala, prurit, erupții cutanate, greață, anemie, simptome anorectale si diaree.

Pe baza acestor rezultate, FDA a recomandat modul de aplicare telaprevir, așa cum se arată în Fig. 5.

Fig. 5. Telaprevir pentru pacienții cu răspuns parțial și nu: a primit modul de recepție FDA.
Pacienți cu răspuns parțial și non-răspuns la predyduschuyuterapiyu ar trebui sa primeasca 12 saptamani de tratament tripla si apoi 36 saptamani de tratament standard (PEG-IFN și RBV).
Pacienții trebuie tratați cu întoarcere precum și pacienți, nu terapie trece anterior, iar terapia poate trece, în funcție de răspunsul viral. Acest mod de frecvență a primit arătat RVS 83%, 59% și 29% pentru pacienții cu întoarcere, răspuns parțial și non-răspuns, respectiv.

Majoritatea pacienților care nu au atins RVS la terapia triplă (bazată pe telaprevir sau boceprevir), au dezvoltat o rezistență la aceste medicamente antivirale. Unele dintre variantele de virus poate persista pentru o lungă perioadă de timp, dar semnificația clinică a mutațiilor rezisentnosti este în prezent neclar.

Ar trebui să iau pacientul re-tratament acum, sau se așteaptă o terapie potential mai buna in viitor, aceasta depinde de mai mulți factori, inclusiv

• doresc ca pacientul să fie supuse re-tratament,
• cauzează eșecul tratamentului anterior (de exemplu, o reducere a dozei de medicament incorectă sau perioadele de tratament din cauza efectelor secundare),
• severitatea bolii hepatice,
• rezultatul terapiei anterioare și
• riscul de progresie a bolii in urmatorii 3-5 ani.

În viitor, pot să apară terapii mai eficiente, care nu includ interferon. Recent, a trecut un test-pilot, compara terapia cvadruple (peginterferon, ribavirina, inhibitori de protează și NS5A) cu terapia combinată de medicamente antivirale acțiune directă (DAA), fără a peginterferon și ribavirină la pacienții care nu au răspuns la terapia anterioară. S-a arătat rata impresionanta de raspuns de 100% cu terapie cvadruple și 36% rata de procente din RVS după doar 24 de saptamani de tratament combinat doar DAA.

Nu există nici o informație, ce să facă cu pacienții pentru care terapia incluzând inhibitori de protează nu a lucrat. Atâta timp cât aceste date nu sunt disponibile până la apariția așteptat de terapii mai eficiente și mai sigure, respectarea strictă a măsurilor de precauție și a preparatelor de siguranță modul de recepție este foarte importantă pentru a preveni dezvoltarea rezistenței la medicamente antivirale și pentru a îmbunătăți șansele de RVS.

Conform rezultatelor testelor de înregistrare a medicamentelor, comisia privind recomandările Asociației Americane pentru Studiul Ficatului Boli au făcut următoarele recomandări pentru utilizarea terapiei antivirale la pacientii cu VHC genotip prima care au primit terapie:

1. boceprevir terapie sau telaprevir repetată în combinație cu PEG-IFN și RBV (în funcție de greutate) poate fi recomandată pentru pacienții la care a existat o revenire după terapia standard anterior de interferon sau interferon pegilat și / sau ribavirină (clasa 1, nivel A).
2. Repetate telaprevir tratament în combinație cu PEG-IFN și RBV (în funcție de greutate) pot fi luate în considerare pentru pacienții care nu au răspuns la curs standard de interferon sau interferon pegilat și / sau ribavirină (în funcție de greutate), (clasa 2b, nivel B).
3. boceprevir terapia pe baza răspunsului virologic ajustabil sau telaprevir pot fi luate în considerare pentru pacienții cu răspuns parțial la terapia anterioară (2b nivel de clasă B pentru boceprevir, clasa 3, nivelul C pentru telaprevir), dar nu poate fi recomandată pentru pacienții care nu au răspuns la terapia anterioara (clasa 3, nivel C).
4. Pacienții supuși unei boceprevir terapiei repetate cu PEG-IFN și RBV, în care este ARN nivel VHC> 100 UI / ml până la 12 săptămâni, trebuie retras complet tratamentul datorită probabilității ridicat de a dezvolta rezistenta la medicamente antivirale (clasa 1, nivel B) .
5. Pacienții supuși unei telaprevir terapiei repetate cu PEG-IFN și RBV, în care este ARN nivel VHC> 1000 UI / ml la 4 sau 12 săptămâni, trebuie retras complet tratamentul datorită probabilității ridicat de a dezvolta rezistenta la medicamente antivirale (clasa 1, nivel B ).
   

Traducerea unui articol făcut vizitator off-line Mefisto. pentru care - vă mulțumesc foarte mult!