Inhibitori de calcineurina topice in dermatita atopică la copii (literatura de specialitate)

Revizuirea literaturii prezintă datele actuale privind rezultatele utilizării pimecrolimus (1 / cremă) - un inhibitor al calcineurinei topic. Se afișează eficiență ridicată și siguranță în dermatită atopică flux ușoare și moderate la copii de vârste diferite, care îmbunătățesc calitatea vieții pacienților și a familiilor lor. Acesta oferă cercetătorilor motivat opinia că inhibitorii de calcineurina topice poate fi considerată ca o alternativă la terapia cu hormoni locale.

Cuvinte cheie: dermatita atopica, copii, pimecrolimusul, inhibitori de calcineurina topice

Dermatita atopică (AD) - este o boală cronică recidivantă inflamatorii ale pielii care necesita tratament pe termen lung.

La toate etapele de pacienti AD prezinta un flux de terapie externe, care include de îngrijire a pielii generale și aplicarea-set emoliente și creme hidratante. ultima eficient in realizarea controlului de inflamație a pielii, cu ipohondru [1,2].

Disponibilitatea de prurit la AD (adesea suficient exprimat) permite să se aștepte un efect considerabil asupra antihistaminicele sub-Menenius. Nu Cu toate acestea, în ciuda dezvoltării unor noi generații de produse, din perspectiva unei aparențe de pre-medicament dovezi convingătoare pentru acest lucru este [1]. Astăzi, medicina bazată pe dovezi nu expune la valoarea terapeutică numai vedere corticosteroizi topici (tGKS) [1]. Între timp, chiar și utilizarea unei noi generații de medicamente nu este întotdeauna suficient de eficace, efectul lor se manifestă lent sau Accom-panied de efecte secundare nedorite. Mai mult decât atât, practic, nici unul dintre ei nu are suficient de bun raport eficacitate / siguranță. Studiile clinice confirmă deyst- mai puternic
există corticosteroizi, cu atât mai mare reacțiile adverse [3]. În plus, o cantitativă destul de semnificativă-pacienți (- 75%), se tem să se aplice tGKS, iar 24% dintre aceștia ar putea să nu respecte aplicarea lor la [4]. Faptul că recidivant sau refractar pentru AD necesită tGKS utilizare prelungită ceea ce a determinat apariția reacțiilor adverse grave (atrofie cutanată, striuri, telangiectasis, etc.). Datorită suprafeței relativ mare și caracteristicile anatomice și fiziologice ale pielii la sugari și copii mici crește dramatic riscul de efecte secundare sistemice (suprimarea hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană) [5]. În plus, acestea nu trebuie aplicat pe zonele cu piele subțire (feței) și eliminarea tGKS pacienților practic durere shinstva este reluarea tensiunii arteriale si ponderea simptomelor.

Deși relația dintre tensiunii arteriale estimat și colonizarea pielii Staphylococcus aureus, fără manifestări-cli nical de utilizare a infecției cu antibiotice orale sau topice nu sunt, de asemenea, sa dovedit [1].

Dovada ineficacitatea medicamentelor enumerate mai sus, precum și alte metode alternative de tratament a tensiunii arteriale au fost o condiție necesară pentru dezvoltarea unor noi direcții de cercetare în acest domeniu, ca lungime-telno continua mancarimi ale pielii copil nu numai că are un impact negativ asupra lui, dar este, de asemenea, stresantă sită-atsiey pentru întreaga familie, ceea ce face ca tratamentul tensiunii arteriale o problemă deosebit de dificilă [6].

Pornind de mecanismele imune ale patogeneza AD, abordarea cea mai promițătoare pentru terapia pare a suprima funcția celulelor T și activitatea de citokine specifice [7]. Studiile clinice au fost efectuate o serie de medicamente - așa-numitele modulatori de citokine, în particular imunomodulatori CpGDNA, SRL 172, Modi-particularizarea endotoxina (Lipid A), etc. [8-10] ..

Anterior ca inhibitori ai sintezei de citokine in astm si a tensiunii arteriale, împreună cu corticosteroizi, ciclosporina A oțel utilizat [9]. Cu toate acestea vTyasnilos care funcționează ca un inhibitor neselectiv al limfocitelor T, are o serie de efecte secundare, care limitează utilizarea acesteia, în special la copii și adolescenți [11, 12].

In anii 1980, în Japonia de la microb makrolaktamnogo Streptomyces tsukubaensis a fost prima FK506 substanță izolată, a cărei oamenii de știință au identificat proprietăți imunomodulatoare similare cu ciclosporină A [13, 14]. Marele avantaj al acestei substanțe a fost o posibilitate de aplicare a acesteia topice în bolile inflamatorii ale pielii [15]. FK506 efect selectiv în piele bazată pe inhibarea activității fosfatazei calcineurin și ale factorului de transcripție T-limfocite [16]. Aceasta conduce la suprimarea producerii de citokine cum ar fi IL-2, IL-4, IL-5, GM-CSF, care este baza acțiunii terapeutice a medicamentului, a primit denumirea comercială Protopic (0,1% tacrolimus 0,03%)

Pimecrolimus - compus solubil incolor al cărui mecanism de acțiune este inhibarea T-ACTi novație - celule [18]. In aceste celule, pimecrolimus se leagă la un receptor specific citozolică Fillini makrofillinom imuno-12. Rezultat complex Pimecrolimus-makrofillin inhibă enzima 12-calciu tsinevrin-fosfatază [19]. Calcineurina - o * proteina Sag / kalmo- Dulin-dependente care regleaza componentele translocare citoplasmice ale factorului nuclear al limfocitelor T activate (NF-AT) în nucleu. Complex pimekro- Limus-makrofillin previne formarea și eliberarea diferitelor pro-inflamatorii citokine CCA cial Th, - (IL-2, IFNy) și răspunsul de tip nZ imun (IL-4, IL-10) [18, 19]. In experimentele pe animale pimecrolimus a avut nici un efect asupra eliberarea IL-8 din keratinocite, inotatoare fibrob- și celulele endoteliale [19]. Pimecrolimus ingibi-ruet sinteza și eliberarea din celulele mastocitare activate ale histaminei, triptaza, TNFa, serotonina si gekso- zaminidaz [18, 20]. În plus, inhibă activitatea leucotrienă C4, dar într-o măsură mai mică decât ciclosporină (32 și, respectiv, 60%) [21].

Toate procesele de inhibare pot fi observate numai în cazul în care pimecrolimus formează o legătură cu macrofage-Ling-12. Efectul inhibitorilor calcineurina asupra celulelor Langerhans prezentatoare de antigen, care joacă un rol cheie în tensiunii arteriale este semnificativ diferit de efectul de corticosteroizi topici.

Este cunoscut faptul că celulele Langerhans inițiază și reglează efectul protector la nivelul pielii datorită modificărilor în fenotipul și funcția lor. După interacțiunea cu antigenul acestea sunt mutate la ganglionii limfatici, unde activeaza celulele T antigen-specifice native infiltrative leziuni inflamatorii ale pielii, ulterior. A fost confirmat experimental că numai o parte a unei subpopulații de celule Langerhans exprimă pe receptorii lor makrofillina suprafață, în timp ce o altă porțiune le conține într-o cantitate mică sau chiar este în întregime [22].

Ea a fost mult timp cunoscut ca aplicarea corticosteroid pe piele este însoțită de dispariția celulelor Langerhans și deteriorarea funcției lor care prezintă antigen în zona tratată [23, 24]. Spre deosebire de corticosteroizi, pi mekrolimus nu afectează expresia moleculelor costimulatoare și inhibă orice migrare sau maturarea celulelor Langerhans [22]. A.Woiienberg și colab. Am arătat că aplicarea topică a unui alt inhibitor de calcineurină - Asemenea krolimusa - reduce numărul de celule inflamatorii epidermice dendritice in pielea pacientilor cu AD, deși populația de celule Langerhans rămâne neschimbat [25]. In piele normala de soareci nu a redus cantitatea observată și modifică fenotipul celulelor Langerhans după aplicarea pe piele Pimecrolimus [26].

Recent W.Hoetzenecker și colab. în experimente șoareci, pielea a aratat ca corticosteroizi topici induc apoptoza celulelor Langerhans, în timp ce pimecrolimusul nu afectează migrarea și funcția acestor celule ale sistemului imunitar [27].
Deoarece corticosteroizi topici nu posedă un mecanism de acțiune cu celule selective, ele, spre deosebire de inhibitorii de calcineurina provoca atrofia pielii [28]. Pimecrolimus are o structură moleculară unică și cu greutate moleculară mare, care îi conferă un proprietăți lipofile, de 20 de ori mai mari decât cele ale Ta -w krolimusa. Acest lucru permite pimecrolimus au o mare afinitate pentru piele, prin care pătrunde mai puțin și, prin urmare, are prin aceasta un efecte sistemice scăzute [16]. Experimentele in vitro cu mouse-ul și pielea umană a fost demonstrat că pentru pimecrolimus vitezei de trecere prin piele în 60-110 de ori mai mic decât pentru corticosteroid extern [29]. In contrast, tacrolimus, pimecrolimusul nu afectează, de asemenea, răspunsul imun la ganglionii limfatici regionali, iar ei o activitate imunosupresoare sistemică de 66 de ori mai slabă decât cea a tacrolimus [30,31]. La modelele animale, sa demonstrat că pimecrolimusul nu are nefrotoxicitatea și hepatotoxicitatea, hipertensiunea arterială nu cauzează [32].

Studiile preclinice au demonstrat cea mai mare eficacitate și siguranță pimekroli Musa (1% cremă), aplicat local de 2 ori pe zi, precum și alte teste suplimentare Elidel pe termen scurt și tratamentul pe termen lung al AD la sugari, copii mai mari și adulți.

Într-una dintre primele publicații \ /. Dar e! a1. a raportat un studiu care a implicat 186 de copii cu vârsta cuprinsă între 3-23 luni și 403 copii cu vârsta cuprinsă între 3-17 ani, care suferă de hipertensiune arterială pulmonară și flux moderat, care deșeul Elide- timp de 26 de săptămâni (6 săptămâni de bază și încă 20 de săptămâni de fază deschisă atunci când medicamentul este utilizat indicat clinic) [33]. Reducerea semnificativă a severității pruritului a fost observată deja în timpul prima săptămână la-Menenius Elidel Cream (p <0,001) по сравнению с плацебо. Через 6 нед у 54,5% детей 3-23 мес и 35% детей 3-17 лет кожа была чистой (или практически чистой по шкале ЕАЭ1, р <0,001 по сравнению с плацебо). Элидел был особенно эффективен при нанесении на кожу лица и шеи (р <0,001). Тахифилаксии или системных проявлений при долговременном применении препарата не отмечено.

Două studii clinice au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea și siguranța crema Elidel în timpul terapiei pe termen lung a AD la sugari și mai vechi de 3 ani [35, 36]. Dintre cele 204 de sugari din tera- - ^ ISD sunt utilizate Elidel Cream, aproximativ 67% dintre terminat 6 luni de tratament, fără exacerbări (comparativ cu 30,4% dintre copiii tratați cu mijloace tradiționale), indiferent de gradul de severitate al AD [36] . Numărul de copii mici în grupul de pacienți tratați cu cremă Elidel, care a avut o întâlnire suplimentară tGKS a fost semnificativ mai mică decât în grupul de control (37% față de 65%). Și utilizarea timpurie a Elidel a contribuit la prevenirea progresia AD.

Intr-un alt studiu pe termen lung la copii (vârsta medie - 8 ani) din 474 pacienți 54% au avut o formă moderată de AD, 19,4% dintre pacienți au prezentat boală severă sau foarte severă [37]. Pe parcursul a 12 luni de tratament exacerbări Elidel ale bolii nu au avut 50,8% dintre pacienții din grupul principal, comparativ cu 28% dintre pacienții din grupul de control. Indiferent de severitatea inițială a tratamentului AD Elidel Cream au contribuit la o reducere semnificativă a ratei de recidivă și nevoia de corticosteroizi topici, comparativ cu cei tratați cu terapie convențională. Odată cu utilizarea intermitentă prelungită Elidel cremă marcată și de un control mai bun al tensiunii arteriale, decât atunci când se utilizează metode convenționale de tratament.

La pacienții adulți cu moderată până la severă AD (n = 192) și o scădere semnificativă a pruritului marcată la a 3-a zi de administrare Elidel Cream [38].

Potrivit .EyuepyeYu și Elidel 1_.Vesk efect antipruriginoasă a fost observată la pacienții cu mai târziu, până la sfârșitul prima săptămână de tratament și a durat pe toată durata utilizării sale [39]. Medicamentul a fost eficace în monoterapie și [40]. Mai mult, sa constatat că absorbția transdermică este redusă inhibitori de calcineurină cu utilizare prelungită, precum și îmbunătățirea manifestărilor cutanate ale proceselor inflamatorii [41, 42].

Studiile clinice cu Elidel in mai mult de 17.000 de copii și adulți cu AD, au confirmat siguranța ridicată a medicamentului [43, 44]. Concentrația sa în sânge a rămas constant scăzut și după aplicări repetate, după cum a confirmat de studiul de probe de sânge de mai mult de 8000 de pacienti cu AD, inclusiv copiii mai mari de 3 luni [44].

Este important, Elidel care este capabil de a preveni dezvoltarea de exacerbări AD și, astfel, în mod eficient de control a bolii. La utilizarea documentat, de asemenea, o scădere semnificativă a frecvenței utilizării corticosteroizilor topici [37, 45, 46]. De exemplu, într-un studiu U.Oe Rgoe! și u ^ ap a inclus 713 de copii cu vârsta cuprinsă între AD 2-17 ani care au utilizat anterior emoliente și corticosteroizi externi [45]. Timp de 12 luni, folosind Elidel a fost eliminat complet nevoia de corticosteroizi topici la 57% dintre copii, în comparație cu terapia standard (32% dintre copii). După 6 luni, 61% dintre pacienții tratați cu Elidel, nu a existat nici o exacerbare marcată a bolii (34% în grupul de control).

In mod similar Elidel a acționat la copii cu vârsta cuprinsă între 3-23 luni (n = 251), în care sfârșitul lunii a 6-a terapiei a fost realizat un control asupra tensiunii arteriale: atunci când se utilizează medicamentul în 70,1% dintre pacienți nu au avut exacerbări za- bolevaniya comparativ cu 32,6% în grupul de control; Acesta a fost, de asemenea, jumătate din numărul de copii care au folosit tGKS [46].
Elidel (pimecrolimus) are un profil ridicat de siguranță ca și în scurt și lung Application-SRI la copii, indiferent de zona leziunilor cutanate și gradul de severitate al AD [34, 42, 43]. Mai mult, medicamentul nu se acumulează în piele și nu produce atrofie, care este de obicei detectată deja în ziua a 8-a aplicării corticosteroizilor externe prin inhibarea sintezei lor colagenului locale [47-49].

Din reacțiile adverse observate uneori Elidel accesoriu hiperemie, arsură sau mâncărime la locul de aplicare [37, 44].
Fără îndoială, aceste rezultate riguroase studii clinice Elidel ca reducerea frecvenței recidivelor la pacienții cu AD și reducerea cerințelor corticosteroide topice în uz, indică steroi-dosberegayuschem (adică reduce necesitatea tGKS) efectului medicamentului [42, 50]. Astfel, terapia cu Elidel este deja la un semn foarte timpuriu de AD nu se poate modifica numai cursul bolii, dar, de asemenea, îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților și a ingrijitorii lor. [51]

Astfel, în grupul de copii cu AD Elidel sa dovedit a fi o mai eficientă decât terapia convențională. Efectul său clinic este comparabil cu corticosteroizi topici și realizat cu semnificativ mai puține reacții adverse. În plus, medicamentul are un avantaj dovedit peste tGKS: este sigur atunci când este aplicat în zonele sensibile ale pielii, chiar și la copiii mai mari de 6 luni, inclusiv o înfrângere la 92% din suprafața corporală.
Studii recente arată că inhibitorii topici calcineurina pot fi asimilate pe cal-terapeutic eficacitatea corticosteroid la clasa exterioară slabă și reprezintă astfel o alternativă la terapia cu hot-monalnoy [52]. Multe publicații, de asemenea, dedicat utilizării cu succes a inhibitorilor topice de calciu ncuromul nu numai în AD, dar, de asemenea, dermatita alergică de contact. Există opinii cu privire la posibilitatea lor IP-utilizare (în unele cazuri - au dovedit) în tratamentul alopeciei, erozive lichenificare, ihtioza izolat, rozaceea indusă de steroizi, precum și reacțiile de respingere [43, 53].

Astfel, inhibitorii topici calcineurina sunt mai puternici și droguri mai puțin toxic decât ciclosporina A și corticosteroizi topici. Ele sunt bine tolerate la copii și adulți care suferă de hipertensiune arterială, și, practic, lipsit de efecte nedorite, care sunt inerente în corticosteroizi externe. Convingător efect dovezi steroidosberegayuschem de inhibitori de calcineurina topice si sugereaza posibila alternativa lor la corticosteroizi topici.

Un efecte anti-inflamatorii pronunțat, capacitatea imunomodulatoare și lipsa de efecte secundare face Elidel un medicament ideal pentru tratamentul AD la copii și adulți.

PRINT medicale MEZHDUNAR0DNAYA

dermatita atopica de comunicare, febra fânului și astmul la părinți cu apariția dermatitei atopice la sugari

Studiul relației dintre istoricul familial de boli atopice si dezvoltarea dermatitei atopice (AD), la copiii mici, precum și pentru a evalua modul in care boala afecteaza mama sau tatăl în dezvoltarea acestei boli copilul a fost de a investiga colegii britanici. Mamele de studiu au fost incluse, incepand de la 8 săptămâni de sarcină. Ambii parinti istoria aplergologichesky pentru elucidarea astm, febra fânului și a tensiunii arteriale. părinți
simptome marcate de AD la copiii lor în vârstă de 6, 18, 30 și 42 de luni.