Hormonii de țesut adipos și rolul lor în patogeneza diabetului de tip 2, # 11

În ultimii 30-40 de ani, a existat o creștere semnificativă a incidenței diabetului zaharat (DM) în întreaga lume, în special în țările industrializate, în cazul în care 6-10% din populație suferă de această boală, iar prevalența acesteia are o tendință clară de a crește, în primul rând în grupele de vârstă mai vechi de 40 de ani. La fiecare 15 de ani, numărul de pacienți cu diabet zaharat este dublat. Acest lucru se datorează în principal creșterii persoanelor care suferă de diabet de tip 2.

Esențial diabet zaharat de tip 2 este boala eterogena si poligenic care este implicat în patogeneza multor componente genetice și exogene. Interrelația factorilor ereditari și factorii de mediu în progresia tulburărilor metabolismului carbohidraților la diabet de tip 2 este prezentat în Fig. 2.

După cum se poate observa din datele prezentate în Fig. 2. Factorii principali ai patogeneza diabetului de tip 2 sunt rezistenta la insulina si insuficienta functiei celulelor beta, care se dezvolta, de regulă, numai după o perioadă considerabilă de timp de la debutul manifestării clinice a bolii. Factorul de inițiere în patogeneza diabetului de tip 2 este de tip interacțiune dintre componente genetice și de mediu. Genele care determina predispozitie pentru diabetul de tip 2, care rulează la primele etape (embrionare) de dezvoltare a pancreasului și sunt implicate în procesele de secreția de insulină și a metabolismului glucozei în celulele beta, alte țesuturi ale corpului ficatul si.

SD Moștenire de tip 2 poligenică ca gene candidat examinate următoarele gene: gena insulinei, gena receptorului pentru genei proteinei glucagon, gena de acizi grași liberi de glicogen sintaza de legare, gena de tip proteină fosfatază 1 gena frataxina, gene, transporter glucoza (GLUT 2 și GLUT-4), gena beta3-adrenoceptor, tip hexochinază 2 gene, gene progormonalnoy convertază fosfatidilinozitol-3-kinazei și E gena receptorului pentru gena amilina carboxipeptidaza polipeptida inhibitoare gastrică, islet-1 gena, glyukagon- gena receptorului pentru ca acestea, sunt de tip peptida 1, RAD gena vitamina gena receptorilor D, gena proteinei de legare la vitamina D, promotorul genei, glucoză-6-fosfatazei gena promotor fosfoenolpiruvatkarboksilazy si rezistente la insulina de tip gena 2 de diabet, care este localizată pe brațul lung al 20-cromozom - Locus 20 q13.1-13.2.

Aceste gene își exercită influența în cooperare cu genele implicate in patogeneza obezitatii. Dacă mutația o genă este în mod clar asociat cu diabet zaharat, cealaltă mutație este un fel de „silent“ și nu se potrivește cu cunoscute noi, caracteristicile clinice si biochimice ale bolii. Mai mult decât atât, mutațiile genetice, combinate cu diabet zaharat de tip 2, se manifestă în mod diferit în diferite populații, care este aparent în legătură cu încă necunoscute pentru noi factori care implementează mutația genelor în anumite disfuncții ale organelor și sistemelor individuale, ceea ce duce la dezvoltarea anumitor boală clinică. Mecanismele de patogeneza diabetului de tip 2 sunt prezentate în Fig. 3.

In 90-95% dintre pacienții care suferă de diabet zaharat de tip 2, există diferite grade de obezitate. Țesutul adipos este principalul „magazia“ a rezervelor de energie în organism. Din energia totală furnizată în dietă, aproximativ 75% este consumat în menținerea metabolismului bazal, aproximativ 10-15% din valoarea sa utilizat în proces și cu diferite forme de activitate fizică și 10-15% - pentru a menține temperatura corpului constantă, T . e. termogeneza. În plus față de cantitatea excesivă de grăsime riscul de dezvoltare a diabetului este de distribuție, t. E. Tipul de obezitate. Depunerea preferențială a țesutului adipos în omentul și caracteristic spațiului retroperitoneal al „abdominal“ sau „android“ tip de obezitate, în care figura devine în formă de măr.

Așa cum arată studiile recente, tesutul adipos este de asemenea o glanda endocrina, secretând cantități mari de hormoni si peptide bioactive, care includ: leptina, pantofizin, resistina, necroza-beta factor tumoral (TNF-beta), adiponectina, visfatina, vnutriadipotsitnye proteine ​​alternative (adipsin, C3, B) proteină vnutriadipotsitny de 30 kD (Acrp30), o proteina care stimuleaza acetilare (ASP), lipoprotein lipazei (LPL), esteri ai proteinei transportoare de colesterol, apolipoproteinei E (Apo E), o proteina care se leaga retinolul, vascular factorul de creștere endotelial (VEGF), IL-6, angiotensinogen, un inhibitor de tip 1 al activatorului plasminogenului (PAI-1), transformarea factorului de crestere-beta (TGF-beta), factor de creștere a hepatocitelor, insulina-ca factor de crestere-1 (IGF-1), monobutirin, proteine ​​1, 2 și 3 de tip, fosforilării oxidative disociative, sinteza indusă de NO, care crește nivelul de acizi grași liberi (FFA), rezistenta la insulina si hipertrigliceridemia, prostaciclina (PGI2), proteine ​​de fază acută (haptoglobina, glicoproteina alfa-1-acid), proteine matrice extracelulara (colagen 1 3, 4 și 6 tipuri, fibronectina; osteonectina; laminina; metaloproteinazelor matriciale 2 și 9 de tip), estrogeni (p450-aromatază transformă androstendionei în estronă), oxidoreductaza 17-beta-hidroxisteroid, proteina de semnalizare agouti și colab., dintre care majoritatea afectează creșterea severității rezistenței la insulină. Creșterea celulară și expresia genelor în timpul diferențierii adipocitelor sunt prezentate în Fig. 4.

Un loc important în dezvoltarea și menținerea rezistenței la insulină este dat hormoni țesut adipos (Fig. 5).

Hormoni tesutul adipos, cu excepția adiponectin reduce sensibilitatea țesuturilor periferice la insulină, care este însoțită de o creștere a severității rezistenței la insulină, care este implicată și link-ul principal în patogeneza tip 2 diabet zaharat de tip. Odata cu aceasta, efectul adiponectin asupra stării rezistenței la insulină împotriva acțiunii altor hormoni de tesut adipos. Secreția acestui hormon este redus in diabetul zaharat de tip 2, iar recuperarea acestuia este însoțită de îmbunătățirea metabolismului carbohidraților în diabetul zaharat, reducerea aterogeneza și încetinirea progresiei complicațiilor vasculare ale diabetului.

Este cunoscut faptul ca rezistenta la insulina in diabetul de tip 2 este mai pronunțată la pacienții cu abdominală sau viscerală tip de obezitate. Sa dovedit că aceste diferențe se datorează expresia genelor inegale a hormonilor de țesut adipos în grăsime abdominală și subcutanat. Datele privind expresia genelor hormonilor tesut adipos sunt prezentate în tabelul.

Datele prezentate în tabelul. Acesta arată că țesutul viscerale abdominale sau grăsime secreta cantitati considerabil mai mari de hormoni care cresc expresia rezistenței la insulină (resistinei și colab.) Și în țesutul visceral scade secreția de hormoni (adiponectina), al căror efect este de a reduce severitatea rezistentei la insulina si incetinirea progresiei vasculare complicații ale diabetului.

Leptina - o proteină cu o greutate moleculară. m 16 kDa. - secretat în principal în țesutul adipos, deși o cantitate mică este, de asemenea, format în mușchi și placenta. În circulația sistemică, este prezentă în „liber“ și „legat“ pentru a forma proteinele plasmatice. Garda la sol, în principal în rinichi. Repaus alimentar scade secretia de leptina si mancatul in exces si obezitatea - creste. Funcția fiziologică a leptina este, cel mai probabil, în prevenirea dezvoltării obezității în condiții de ingestia de alimente în exces în organism. secreția de leptină redusă în timpul postului este un fel de semnal pentru a îmbunătăți absorbția de energie. Când excesul aportul alimentar în organism este crescut, pe de o parte, termogeneza, prin energia de activare a formării în grăsime brună prin inducerea expresiei genelor, responsabilă pentru sinteza așa-numitei fosforilarii mitocondriale oxidativa decuplării proteinelor 1, 2 și 3 de tipul care reglează termogeneza ratei în organism .

Reducerea nivelului de leptina in sange este sub un nivel de prag este însoțită de creșterea apetitului, o schimbare în secreția de hormoni hipofizari se caracterizează prin aceiași parametri ca și apare în timpul postului. Gipoleptinemiya crește foamea și inhibă funcția sistemului de reproducere. Hyperleptinemia observate în obezitatea nu este însoțită de schimbări semnificative în starea de sănătate și este un fel de reducere a masei de grăsime de semnal și prezența postului.

receptori leptina lumina zilei in bariera hematoencefalică SNC mediate. In timpul zilei, concentrația de leptina în plasma sanguină fluctuează în conformitate cu aportul de hrană, cantitatea și prezența grăsimii în organism său. Peste noapte în concentrație perioada postabsorbtsionny de leptina crește plasmatice proporțional cu cantitatea de țesut adipos în organism. două tipuri de celule sunt identificate în nucleul arcuat al hipotalamusului, unul dintre care este responsabil pentru formarea neuropeptida Y (NPY) și proteina agouti-like, care sunt peptide care stimulează aportul alimentar. Leptina reduce expresia genelor acestor proteine. Formarea complexelor cu receptori leptina localizate pe celulele de al doilea tip de nucleul arcuat al hipotalamusului, determină o creștere a exprimării kokain- și amfetaminelor transcript și beta-melanocită hormonului de stimulare, care la rândul lor sunt proteine ​​care inhiba aportul alimentar. Până în prezent clonate la etapele 6 izoforme de receptor de leptină, care sunt mediate prin efectul biologic al hormonului. Cele mai multe dintre efectele cunoscute ale leptinei sunt mediate prin intermediul receptorilor LRB (Fig. 6).

Complexul format cu receptorul leptinei corespunzător (izoforma LRB), caracterizat printr-un spectru larg de efecte biologice: reglarea echilibrului energetic în partea corpului în glucoză de stocare de control și de eliberare, atât direct, cât și indirect - prin schimbarea sensibilității la insulină sau secreție; scăderea apetitului, până la anorexie; îmbunătățirea metabolismului bazal în conjuncție cu activarea tiroidei tonusului simpatic și funcția sistemului nervos; inhibarea secreției de hormoni de stres și, în special, glucocorticoizi; procesele de activare a creșterii creierului și creșterea dimensiunii sale; schimba activitatea funcțională a sistemului hipotalamo-gonadal până la încălcarea lactației și a fertilității.

Studiile au arătat că TNF-alfa:

  • ia parte la reglarea metabolismului glucidelor și grăsimilor în organism;
  • Acesta acționează ca un factor mitogen in apoptoza adipocitelor;
  • Acesta stimulează secreția de leptina regleaza functiei mitocondriale si expresia genelor;
  • induce rezistența la insulină în țesutul adipos și muscular;
  • inhibă secreția de insulină din celulele beta din insulele pancreatice;
  • Este implicată în patogeneza și progresia complicațiilor vasculare ale diabetului zaharat;
  • reduce expresia genelor de GLUT-4;
  • inhibă de receptor tirozin kinazei insulină;
  • crește fosforilarea serinei la NRI 1, care este însoțită de scăderea funcției receptorului de insulină;
  • reduce expresia genei lipoprotein lipazei.

Adiponectin imbunatateste astfel, sensibilitatea la insulina si are proprietăți anti-inflamatorii și anti-aterogene și eliberat în sistemul circulator, se acumulează în peretele vascular ca răspuns la lezarea endoteliului și modulează procesul inflamator din endoteliu.

Se remarcă faptul că țesutul adipos este locul de secreție și alte substanțe biologic active, care includ proteina acetilarea stimulatorie (BSA (albumină serică bovină) sau ASP sau C3 adesArg) și un inhibitor de tip plasminogen activator 1 (PAI-1). În ceea ce privește BSA, este adipocytokines lipogenic și prezintă un complex format din componentele căii alternative a factorilor complementului. Se crede că acetilarea stimulatorie de proteine, format prin interacțiunea mai multor factori de complement cum ar fi factorul C3, factorul B și factorul D (adipsin sau BSA). Rolul și importanța biologică a BSA studiat intens. Se arată că lipoproteinele și, în special, nivelul de chilomicronilor determina o creștere a eliberării de BSA.

identificat recent un alt tesut adipos hormonului - gena visfatina, care este exprimat în grăsime viscerală și contribuie la acumularea în continuare a acestuia. Este posibil ca visfatinei își exercită acțiunea biologică, nu numai prin receptori specifici, dar, de asemenea, prin intermediul receptorilor de insulină. ARNm visfatina determinat în celule mononucleare din sânge la pacienții cu diabet de tip 2, iar valoarea sa este de câteva ori mai mare la pacienții cu diabet zaharat tip 2, comparativ cu pacienții cu diabet zaharat care au indivizii subponderali sau sănătoși. Nivelul visfatina in celulele circulante sanguine este corelata direct cu IMC, circumferința taliei și indicele de rezistență la insulină. Se crede că visfatina implicată în patogeneza complicațiilor vasculare ale diabetului zaharat și a aterogenezei.

Astfel, hormonii de tesut adipos au atât influență directă și indirectă asupra proceselor de patogeneza diabetului de tip 2 și dezvoltarea complicațiilor vasculare. În acest sens, efectele medicamentului asupra inhibarea secreției de hormoni de tesut adipos implicat în creșterea severității rezistenței la insulină, sau a restabili la niveluri normale de adiponectina ser va contribui la o mai bună compensare a metabolismului glucidelor in diabet si prevenirea complicatiilor sale vasculare.

MI Balabolkin. MD, profesor
E. M. Klebanova. MD

În primul rând MGMU-le. I. M. Sechenova, București