Eliminarea, ghid pentru noi medicamente

Eliminare - eliminarea medicamentului din organism prin ambele biotransformarea și excreția.

Distinge eliminarea presistemic și sistemic. Eliminarea Presistvmnaya se efectuează la substanțe pervomprohozhdenii prin intestinal perete, ficat, plamani inainte de a ajunge în fluxul sanguin. Eliminarea sistemică - eliminarea substanțelor din circulație.

Biotransformare. Biotransformare impuse extern chimice (inclusiv medicamente), are loc în principal în ficat, dar poate fi în rinichi, peretele intestinal, plămân, mușchi și alte țesuturi și organe. In citosol hepatocitelor, sunt proteine ​​speciale - ligandiny, este extras din plasma de sange si se leaga aceste celule de substanțe chimice care au apoi supuse biotransformare. Găsit ligandiny pentru substanțele neutre, anionii acizilor biliari și cationi organici.

Biotransformarea are loc în principal în două etape, dar conversia chimică a unor substanțe pot fi efectuate într-un singur pas.

Primul pas este de a separa grupuri active de oxidare sau reducere în structura moleculară. Acest lucru se întâmplă cu participarea sistemelor monooxigenază, principalele componente. care sunt citocromilor P-450 (IIT. P-450) și NADPH citocromului P-450 reductaza. Substanța este supusă unui impact al sistemului enzimatic de nepodyarnogo sau low-polar compus este convertit într-un compus polar mai pregătit pentru a doua etapă a reacțiilor chimice, mai bine solubile în apă, excretat prin rinichi si mai rau in penetrant tesut. In cele mai multe cazuri, activitatea farmacologică a acestor metaboliți devine materie primă mai puțin activ. Cu toate acestea, ca urmare a biotransformare pot forma substanțe care au aceeași și chiar mai mare activitate decât compusul inițial (de exemplu, metaboliți procainamidă).

Citocromul P-450 - enzime gemosoderzhaschie localizate în reticulul endoplasmic neted al celulelor hepatice (și alte țesuturi). Ei lucrează în strânsă legătură cu altă enzimă NADPH-citocrom P-450 reductaza - enzima flavoproteina, este, de asemenea, localizate în reticulul endoplasmic neted celulelor. Zece molecule ale citocromului P-450 interacționează cu o singură moleculă de reductaza spus.

Acest sistem monooxigenazică expune substanțe oxidativă biotransformare cu aromatice și alifatice catene laterale: N-dezalchilare (imipramină, sibazon, teofilină, eritromicina), O-dezalchilare (codeină, indometacin), hidroxilarea aromatică (fenitoină, fenobarbital, propranolol), N-oxidare ( dapsona), S-oxidare (cimetidina, tioridazină) dezaminare (sibazon, amfetamina), hidroxilarea alifatici (butamid, ibuprofen, ciclosporina).

Detectat cel puțin 12 gene care codifică formarea diferitelor citocromului P-450, diferite compoziții de aminoacizi a porțiunii de proteină a enzimei, și capacitatea de a interacționa cu diferite substanțe care participă la biotransformarea lor. Prima etapă a implicat biotransformare și alte enzime, în special esteraza nespecifică, amidază, epoxid hidrolaza. Ei, de asemenea, sunt localizate în reticulul endoplasmatic al celulelor hepatice, precum si in celulele din intestin și alte țesuturi.

Multe țesuturi conțin proteaze și peptidaze, droguri polipeptidice biotranformiruyuschie.

Pe parcursul primei etape a biotransformare porțiunea mică a unora dintre acești compuși pot fi transformați în metaboliți care au pierdut activitatea inițială caracterizată prin capacitatea de a reacționa rapid cu endogene grupe de substanțe bioactive și formează compuși stabili cu ei. Acești metaboliți sunt numite reactivă. Acestea sunt păstrate permanent în țesuturi și după administrarea repetată se pot acumula în ele (cumulat). Rezultatul interacțiunii dintre acești metaboliți la acizi nucleici este cancerigen, mutagen, substanța teratogenicității administrată. Interacțiunea acestor metaboliți în enzimele celulare duce la o perturbare a funcției lor, sau chiar moartea - necroza. Interacțiuni cu proteine ​​țesuturi poate duce la formarea de antigeni complexe și apoi la reacții alergice. Majoritatea epoxizi sunt metaboliți reactivi și N-oxizi. Epoxizii sunt convertite fenobarbital (și alte barbiturice), dietilstilbestrol, carbamazepina, și alte benzodiazepine, fenitoina, precum și fumul de tutun conținut în benzpyrene. N-oxizii sunt convertite difenhidramina, amfetamina, oktadin, trimetoprim, anumite fenotiazine și dd.

A doua etapă este formarea esterilor de biotransformare asociat cu acid glucuronic, acid sulfuric, acid acetic, și cu glicină, glutation. Acest lucru produce compus foarte polar foarte solubil în apă, puțin solubil în lipide slab penetrante în țesuturi și în majoritatea cazurilor inactive farmacologic.

Cel mai important, procesul de glucuronidare. Enzimele cheie implicate în acest proces - localizate in celulele hepatice microsomală, rinichi, intestin, creier, uridin piele difosfat glucuronil care transportă reziduul activat al acidului glucuronic la alcooli aromatici și alifatici, acizi carboxilici, amine și grupări sulfhidril libere de substanțe endogene și exogene, formând S - și N-gdyukuronidnye conjugați sunt ușor solubile în apă, și rapid de ieșire e urină.

Citosolul celular conține sulfotransferazei, sulf anorganic care transportă activat de către G-fosfoadenozina - 5-fosfosulfata pe grupele hidroxil ale fenoli și alcooli alifatici. acetiltransferaze Group catalizează acetilarea amine, hidrazine, sulfonamide. Există oameni cu activitate diferită a acestor enzime atsetiliruyushih. În legătură cu acest distins „acetilatorilor rapid“ și „acetilatorilor lent“. Ele apar la diferite viteze corespunzătoare acetilarea de droguri. Astfel de metaboliți acetilați este adesea mai puțin solubilă în apă, excretat lent în urină decât materiile prime.

Conjugarea cu tripeptida (glutation) apare în aproape toate țesuturile. conjugați Glutation apoi clivat la derivați de cisteină care (în principal în rinichi) sunt supuse acetilare, devenind conjugați acetilcisteina, denumite mercapturic derivați ai acidului - conținut mercaptan în urină, care este judecat în prezența de glutamat și activitatea în organism.

La nou-născuți și sugari tineri ficat este relativ mai mare (de 2 ori) decât la adulți. Sistemul monooxigenazică în ea începe să funcționeze chiar și în perioada de gestație (6-8 săptămâni). Aceasta este diferența esențială dintre făt uman din fructe de multe alte mamifere, în care aceste sisteme enzimatice încep să funcționeze până la sfârșitul gestației. Activitatea monooxigenazică sisteme în ficat neonatală, finala, mici, dar ei sunt capabili de a expune o serie de biotransformare de droguri. Cu toate acestea, în neonatale ligandiny funcției hepatice insuficiente, având ca rezultat imobilizarea substanțelor care circulă în plasma sanguină și reținerea ulterioară în ficat este mic. Aceasta limitează biotransformare și transformarea lor atât în ​​inactive și active (inclusiv reactive) metaboliți.

In ficat de nou-născuți și nu mature și enzimele biotransformare a doua faze implicate în acetilarea și în special substanțele glucuronidare.

Din cauza imaturității sistemelor enzimatice hepatice în plasma sanguină nou-născuți și sugari nu sunt supuse biotransformare lungi substanțe originale liposolubile care pot penetra țesătura și dau efectele farmacologice. Cu toate acestea, în ficat, care copiii pot dezvolta alți metaboliți care nu sunt detectabile la adulți. De exemplu, Theo-teofilină (dimetilxantină) la adulți expuse dimethylation și transformarea în derivatul monometilnoe inactiv si fetusi si nou-nascuti - metilarea si transformare in activitate farmacologică-Trimethylxanthine cafeină este mare și este calitativ diferită de cea a teofilinei. biotransformarea medicamentelor accelera după nou-născuți crește perioada de referință, atingând un nivel de adult la momente diferite, în funcție de calitatea de a doua etape, care este expus la substanța: formarea esterilor cu acid glucuronic până la sfârșitul celei de a doua luni, compusul cu glutamină în trei luni, cu glicină la șase luni. În perioadele de vârstă ulterioare în legătură cu intensificarea proceselor de biosinteză în corpul tot mai mare de biotransformarea copil al unor substanțe la copii cu vârsta cuprinsă între 3-5 ani, chiar poate fi mai rapid decât la adulți.

Medicamente pentru ficat Biotransformare incetineste, ceea ce poate contribui la apariția și acumularea de efecte nedorite și chiar toxice sale. De aceea, acești pacienți doza de medicamente, biotransformare in ficat, trebuie redusă. Mai multe medicamente inhibă funcția hepatică (cloramfenicol, tetraciclină, eritromicină, butamid, ketoconazol, Qi metidin, acid oxolinic) conferă biotransformarea altor medicamente luate în mediul lor și crește riscul de efecte adverse. Un exemplu este o toxicitate teofilina, care se dezvoltă de la doza obișnuită la pacienții tratați cu eritromicină. Dar există substanțe care cresc activitatea ficatului, inducând în aceasta sinteza enzimelor implicate în prima și a doua etape ale biotransformarea (medicamente inclusiv) substanțe atât endogene și exogene. Aceste medicamente includ: fenobarbital, ziksorin, fenitoina, hexamidină, carbamazepină, rifampicină, difenhidramina, suprastin. Ei accelera metabolismul si endogene (vitamine, hormoni) și substanțe exogene, reducând eficiența acestora. De exemplu, rifampicină reduce eficacitatea contraceptivelor orale. Fenobarbital și ziksorin numit special pentru a accelera metabolismul bilirubinei la sugarii cu hiperbilirubinemie.

Substanța medicamentoasă poate fi excretat de ficat, rinichi, intestin, plămân, sân și alte glande exocrine.

Ficatul este excretat prin bilă în intestin ca nemodificat (compuși în principal polari) și formate în cadrul ei metaboliți, incluzând esteri ai acidului glucuronic și alți acizi. Ferm moleculele polare sunt ionizate și din spate nu sunt absorbite și se elimină cu fecale. Low solubil compus polar în lipide, reabsorbite din intestin in sange, mentinand-l și concentrația sa tisulară și apoi din nou excretat prin bilă. Deci efectuat enterohepatic (entero) circulația substanțelor continuă atâta timp cât nu este metabolizată și se transformă într-un metabolit hidrosolubil excretat prin rinichi. Nou-născuții din peretele intestinal funcționează în mod activ scindează p-glucuronidaza esteri ai acidului glucuronic cu eliberare a acestor materii prime nepolare, ușor resorbit. Astfel, în procesul de nou-născut circulație enterohepatic poate fi realizată într-o măsură mai mare decât la adulți.

Principalul organ de excreție - un rinichi. Excreția de medicamente pot să apară în mod pasiv - prin filtrare glomerulară și activă - prin secreție tubulară. Intensitatea îndepărtarea substanțelor renale pot fi procese limitate reabsorbtia activă și pasivă.

In glomeruli rinichi substanta filtrate cu o greutate moleculară de până la 5000-10 000 proteinele plasmatice non-sânge. Intensitatea filtrare depinde de perfuzia renală, tensiunea arterială și altele. Născuții foaie visceral glomerulare capsulă renală (capsula Shymlanskaya-Bowman) este căptușit cu o formă cilindrică ridicată, mai degrabă decât un scăzut plat ca adulți epiteliu. Acest lucru creează un obstacol mai mare pentru a filtra. Permeabilitatea nou-născuții membranei bazale și suprafața apoi filtrarea pe unitatea de suprafață corporală este de 2 ori mai mic decât la adulți. In plus, nou-nascuti doar 5-8% (în loc de 15-25% la adulți), volumul minut de sânge intră rinichi. În cele din urmă, în această epocă a vaselor renale sunt caracterizate prin rezistență ridicată și presiune scăzută de filtrare. Ca rezultat al procesului de filtrare din nou-născut este mai lent decât la o vârstă mai înaintată. rata de filtrare pentru adulți se realizează la aproximativ 6-12 luni, dar în acest moment aceste funcții sunt încă foarte labile și variază în funcție de starea funcției renale și a întregului organism.

secreție activă ionizat și substanțele polare apare în tubii renali proximali care implică sisteme speciale de transport (separat pentru acizi și baze), care necesită aprovizionarea cu energie bună. Aceste saturație sistem de transport și de joasă selectivitate. Ca urmare, unii acizi organici (sau baze) pot interfera cu excreția altor acizi organici (sau baze). Orice încălcare a hemodinamice sau depresie respiratorie ce duce la hipoxie si de a reduce energia formării, inhibă tubii activă proces de secreție. Legarea medicamentelor cu proteinele plasmatice nu numai că împiedică trecerea lor tsevoy secreția, dar poate chiar facilita, din moment ce proteinele au în acest caz, un rol de transport furnizarea de droguri la nivelul tubilor.

La nou-născuții și sugarii mai puțin decât greutatea celulelor tubulare si lungimea alimentarii cu sange a tubilor, ei încă slab sistemele de transport care funcționează. Prin urmare, substanțele udalmye prin secreție activă, dispar din organism mai lent copii decât la adulți. Treptat crește viteza de secreție tubulară și la un an ajunge la un nivel constant. Cu toate acestea, pentru diferite substanțe se întâmplă la momente diferite; la penicilină, de exemplu, până la sfârșitul primei luni.

Procesul de reabsorbție de cationi, anioni, glucoza, aminoacizi se produce în mod activ și, molecule nepolyarngh liposolubile după creșterea concentrației lor în urină - pasiv. În acid urina acidă (barbiturice, etc.) și într-un alcalin - o bază (. Alcaloizi, anestezice locale, aminopirină, etc.) sunt de preferință sub formă de nepolare, solubil în lipide și molecule reabsorbite rapid.

La nou-născuți și sugari în principal, urină acidă (acest lucru este observat la copiii de orice vârstă cu cistita), astfel încât acestea au un acizi organici mai bune sunt reabsorbite și reținute în organism, iar concluziile mai repede.

Excreția de droguri din laptele matern. In pediatrie este de mare importanță, deoarece poate fi cauza la sugari efecte adverse. De aceea, femeile care alăptează contraindicate: midantan (amantadină - protivogrippoznoe înseamnă) levomitsitin, tetracicline (antibiotice), acid nalidixic, trimetoprimul (antiinfecțioase), rezerpina (un medicament antihipertensiv), agenți antitiroidieni precum tiouracil, preparate cu iod radioactiv, alcaloizi din ergot (oprirea sângerării uterine ), morfină (analgezic), agenți antineoplazici, și altele.