dependent de creier
Abuzul de droguri provoacă modificări persistente în diferite părți ale creierului. Intelegerea mecanismelor celulare si moleculare de adaptare va contribui la dezvoltarea de noi tratamente pentru dependenta de droguri.
piese pulbere albă. Seringă și lingura. Tablete. Mulți dependenți de un singur tip de medicament sau chiar elemente asociate cu el fior de plăcere așteaptă cu nerăbdare. După ce a primit vine cu nimic fericire incomparabilă: corpul se raspandeste caldura toate problemele dispar, și se pare că întregul univers este la picioarele tale. Cu toate acestea, consumul de droguri după repetate începe să se întâmple ceva ciudat.
Omul să se simtă încă o dată nevoia înaripat să adulmece, înghiți sau injecta medicamentul. Dacă nu, depresia începe, și de multe ori disconfort fizic, inclusiv o pauză-up. Cu toate acestea, doza inițială nu este suficient, și să devină treptat dependent, o persoană își pierde controlul asupra lui însuși și experiențele o pofta de droguri. În curând dependența începe să afecteze sănătatea, situația financiară și viața personală.
Neurologii au cunoscut de mult ca euforia a avut loc sub influența drogurilor este asociată cu efectul lor stimulator asupra sistemului de creier recompensa. Sistemul este o retea complexa de celule nervoase (neuroni), provoacă un sentiment de satisfacție după consumul sau de a face sex, adică forme de activitate necesare pentru supraviețuire și procrearea. Stimularea sistemului de recompense oferă plăcere și conduce din nou și din nou să recurgă la forme de activitate pe care le-a furnizat.
Cu toate acestea, studii recente au arătat că administrarea cronică a medicamentului determină modificări structurale și funcționale în neuronii din sistemul de recompense, care persistă timp de săptămâni, luni sau chiar ani după încetarea utilizării drogurilor. Astfel, pe de o parte, adaptarea slăbi emoțiile pozitive. apar atunci când se iau de droguri, pe de altă parte - acestea întăresc pofta omului dureros pentru droguri. Intelegerea mecanismelor moleculare si celulare de actiune de medicamente poate duce la dezvoltarea de noi tratamente pentru dependenta de droguri.
Acomodarea oameni la diferite efecte narcotice este mediată de aceleași mecanisme - la o astfel de concluzie, cercetatorii au venit ca urmare a experimentelor prelungite care a început acum 40 de ani. Șoareci, șobolani și primate non-umane au fost administrate medicamente intravenos cele mai frecvente. Acum, când acomodării, animalele au fost instruiți procedură simplă: pentru a primi o injecție de droguri, rozătoarele au fost presate pentru o pârghie pentru a primi injectia „neinteresant“ de soluție salină - pe de altă parte, și hrana pentru animale - în al treilea. Câteva zile mai târziu, animalele au fost injectate cu cocaina se bucură, heroină, amfetamine și alte substanțe.
Sa constatat că unele persoane abuzat de droguri în detrimentul formelor vitale de activitate - de exemplu, produse alimentare și de somn. Unii chiar au murit de epuizare. Pentru a obține următoarea doză de cocaină, rozătoare au fost preparate de sute de ori pentru a apăsa pârghia. În plus, ele în mod clar mediile preferate sunt asociate cu medicamentul, de exemplu, a avut loc în principal în partea a celulei, în cazul în care acestea ar putea obține doza râvnit.
În cazul în care livrarea de droguri este tăiat, animalul a fost lăsat în curând încercări inutile de a obține „chimice plăcere.“ Dar, de îndată ce șobolanul, în câteva luni, nu este tratat cu cocaina, pentru a mirosi mirosul său, sau chiar să fie în cușcă, asociate cu droguri, ea a început imediat să apese maneta râvnit.
Folosind tehnica descrisă de auto-administrare intravenoasă de droguri și alte metode experimentale cercetatorii au fost capabili sa identifice zonele din creier responsabile de dezvoltarea dependenței. S-a arătat că, în sistemul de creier recompensa medicamente au un efect stimulator mai puternic și mai profundă decât orice factori naturali de recompensă.
Un element cheie al sistemului de creier recompensa este o retea de neuroni dopaminergici mezolimbic - celulele nervoase localizate in zona tegumentului ventral (VSA) a bazei creierului și trimiterea proeminențele în diferite secțiuni ale părții frontale a creierului, in principal in nucleul accumbens (nucleul accumbens). eliberare Neuronii terminale Axon SPM neurotransmițătorului dopamină, se leagă la receptorii respectivi ai nucleului accumbens neuroni. Dopamina cale nervoase de la GP in nucleul accumbens joaca un rol important in dezvoltarea de dependenta de droguri: animalele cu leziuni la aceste structuri ale creierului își pierd complet interesul pentru droguri.
Scaneaza structurilor creierului
De ce cocaina afectează în egală măsură sistemul de creier recompensa. care este cunoscut. rata de creștere a inimii, heroina, care este sedativ, în esență, analgezic? Motivul este clar: primirea tuturor medicamentelor cauzează afluxul crescut de dopamină (și, uneori, semnalează mimând acțiunea) la un miez adiacent.
Atunci când neuronii GP sunt incantati, ei trimit axonii la semnalele electrice la un miez adiacent. Cei care, la rândul lor, stimulează eliberarea dopaminei din varful Axon intr-un spatiu minuscul - fanta sinaptică separa terminalele axon și neuronilor din nucleul accumbens. Aici, dopamina se leagă de receptorii corespunzători din membrana neuronilor din nucleul accumbens și semnalul alimentat în celulă. Când semnalele trebuie să „opri“, GP neuron indeparteaza excesul de dopamina din fanta sinaptică, și îl stochează în Axon, atâta timp cât din nou să nu fie necesară pentru a trimite un semnal la nivelul neuronilor din nucleul accumbens.
Cocaina si alte droguri stimulatoare la un moment dat incapacitarea o proteina care transporta dopamina din fanta sinaptică in GP terminale neuron axon. Astfel, în fanta sinaptică este un exces de dopamina, care continuă să acționeze asupra neuronilor din nucleul accumbens. Heroina și alte opiacee se comporta diferit. Ei se leaga de neuroni GPS responsabil pentru „off“ alte neuronilor din aceeași zonă - cele care eliberarea de dopamină. Recente încep incontrolabil pentru a turna cantitati excesive de neuronilor dopaminergici din nucleul accumbens. În plus, opiacee, care afectează în mod direct nucleul accumbens, capabile să genereze un semnal de recompensă puternic. Cu toate acestea, efectul medicamentelor nu se limitează la stimularea eliberării de dopamină, care provoacă euforie. Pentru a se adapta la efectele drogurilor, sistemul de recompense se schimbă treptat - există narcotice atât de dependență.
În stadiile incipiente ale consumului de droguri la animale și oameni dezvolta rezistență la impact și dependența lor de ele. Pentru a ușura starea de spirit, de fiecare dată când dependentul trebuie să crească ușor doza de medicament, care dă naștere în mod inevitabil, simptome de sevraj. Astfel, utilizarea regulată a medicamentului suprima link-urile individuale ale sistemului de creier recompensa.
In procedeul descris mai sus, proteina de legare a elementului implicat dependentă de AMPc (răspuns cAMP proteină element de legare, CREB). CREB este un factor de transcriere - o proteina care regleaza expresia genelor, și, prin urmare, comportamentul celulelor neuronale în general. Când se administrează medicamentul, concentrația de dopamină din nucleul accumbens a crescut, ceea ce face sensibil la celulele neuronale spori producția de AMP ciclic (cAMP) - substanță intermediară CREB activare. CREB activate se leagă la regiuni genetice specifice, inițierea sintezei proteinelor codificate. Dar suprimarea sistemului de creier recompensa este implicat nu numai CREB. La câteva zile după oprirea de droguri, acest factor de transcriere este inactivat, astfel încât acțiunea CREB nu poate fi explicat, de exemplu, modificări care cauzează dependenții de a relua de a lua medicamente după ani și chiar decenii de abstinenta. Recidivele sunt în mare parte datorită creșterii de medicamente cu acțiune de sensibilizare.
Paradoxal, dar în ceea ce privește același medicament la oameni si animale pot dezvolta ca o reducere a sensibilității organismului la droguri și sensibilizare. La scurt timp după ce a primit substanța medicament crește activitatea CREB și rezistență crescută la acțiunea: câteva zile pentru ca sistemul de stimulare a corpului recompensa necesită un număr tot mai mare de droguri narcotice. Dar dacă numirea sa încetează, CREB activitate este în scădere, având ca rezultat sensibilizarea se dezvoltă, generând nevoia de droguri. împingere Relentless se menține chiar și după perioade lungi de abstinenta. Pentru a înțelege natura sensibilizare, trebuie să aflați mai întâi modificări moleculare care pot persista pentru o perioadă mai mare de câteva zile. Capul apoi vine gândul la un alt factor de transcriere - o delta-fosB.
Delta-fosB asociată cu dezvoltarea de dependenta de droguri complet diferit de CREB. In experimente pe șoareci și șobolani s-au dovedit. utilizarea sistematică că constantă a rezultatelor de droguri într-o creștere graduală și susținută a concentrației de proteine din nucleul accumbens și alte structuri ale creierului. In plus, deoarece delta-fosB diferă de stabilitate extraordinară, el rămâne activ în neuronii acestor structuri după săptămâni și luni după ce a luat droguri. O astfel de activitate ar putea foarte bine permite proteinei pentru a sprijini modificari in expresia genelor pentru o lungă perioadă de timp după întreruperea medicamentului.
Studiile arată că șoarecii mutanți cu o producție excesivă de delta-fosB in nucleul accumbens, rozătoarele sunt hipersensibili la medicamente. Acestea sunt deosebit de ușor reluat administrarea de droguri, după anularea acestuia prelungită. Interesant, delta-fosB elaborat la soareci experimentale, și ca răspuns la caracterul repetitiv al remunerației non-narcotice (de exemplu, o alerga veveriță rapid într-o roată, sau consumul de zahăr). Astfel, este probabil ca delta-fosB participă la dezvoltarea dependenței la o gamă mult mai largă de plăceri decât drogurile narcotice.
Studii recente pentru a explica conservarea pe termen lung a sensibilizării, după revenirea concentrației de delta-fosB normale. Este cunoscut faptul că expunerea sistematică continuă de cocaină și alte droguri conduce la faptul că pe dendritele neuronilor din nucleul accumbens țepii suplimentare formate prin care o celulă este în contact cu alti neuroni. La rozătoare, acest proces poate continua luni după întreruperea administrării medicamentului. Putem presupune că de la, respectiv pentru formarea de tepii dendritice suplimentare are o delta-fosB.
Până acum, a fost doar cu privire la schimbările din sistemul de creier recompensa asociat cu metabolismul dopaminei. Cu toate acestea, în dezvoltarea dependenței de droguri sunt implicate și alte structuri - amigdala, hipocampul și cortexul frontal. Ei interacționează cu sistemul de remunerare (GPS si nucleul accumbens), eliberarea glutamat neurotransmitator. S-a constatat în studiile pe animale, medicamente provoca schimbarea sensibilității la sistemul de recompense glutamat, crește pe măsură ce eliberarea de dopamină din SPM și sensibilitatea la nucleul accumbens dopaminei. Aceasta crește activitatea CREB și delta-fosB.
stimulente pe termen scurt ale unui anumit tip de reacție poate crește neuronii hipocampici la glutamat. Un fenomen numit potentarea pe termen lung. Ea stă la baza formării urmelor de memorie și este aparent mediată de circulația anumitor receptori glutamat in membranele celulelor nervoase. în cazul în care acestea încep să răspundă la glutamat sunt eliberate în fanta sinaptică. Drogurile afectează încorporarea receptorilor de glutamat in sistemul de creier recompensa și acționează asupra sintezei unora dintre ele.
În mod colectiv, aceste schimbări ale sistemelor de recompensa creierului duce la dezvoltarea reacției organismului rezistent la actiunea de stupefiante, în funcție de formele lor și comportamente complexe asociate cu căutarea lor. Multe aspecte ale acestor schimbări sunt încă un mister pentru cercetatori. dar mecanismele unor procese au fost studiate cu atenție. În timpul utilizării pe termen lung a medicamentelor și pentru o perioadă scurtă de timp după încetarea admiterii schimbării sale marcată în lagărul de concentrare și activitatea CREB în sistemul de creier recompensa. Acest lucru duce la creșterea toleranței la și dependenței de droguri și reducerea simultană a sensibilității umane la toxicoman care se cufundă în depresie și apatie. abstinenta prelungita de la consumul de droguri duce la modificări în activitatea proteinei delta fosB si sisteme de glutamat in creier. Aceste modificări crește sensibilitatea la acțiunea unui dependent de droguri, atunci când, după o lungă perioadă de timp el încearcă din nou. și de a genera reacții emoționale sale puternice ca în amintiri de plăceri trecute și sub influența factorilor externi, reînvie acele amintiri.
abordări terapeutice comune
Diferite medicamente - aceleași efecte
Intelegerea mecanismelor moleculare in spatele dezvoltarea de dependenta de droguri, ea deschide noi perspective pentru terapia de droguri. Abuzul de droguri este de a provoca daune grave la starea fizică și mentală a oamenilor și este o cauză majoră de boli ale organelor interne. Printre alcoolici risc foarte ridicat de ciroza hepatica. in randul fumatorilor - cancer pulmonar in randul persoanelor dependente de droguri care au in comun seringi - SIDA. Costurile economice ale abuzului de substanțe din SUA este de peste 300 de miliarde $ anual. În cazul în care extinde conceptul de „dependenta de droguri“, și include și alte forme de comportamente compulsive morfopatologic (de exemplu, supraalimentarea și jocurile de noroc), cifra va fi incomensurabil mai mare. Astfel. dezvoltarea unor abordări terapeutice care pot ajusta reacția anormală a oamenilor la recompensă stimulente (fie că este vorba de cocaină, prăjituri sau un slot machine), ar putea aduce beneficii enorme pentru societate.
dependenta de tratament prin metode moderne, în cele mai multe cazuri, este ineficient. Exista medicamente care nu permit de droguri pentru a ajunge la structurile relevante ale creierului, dar ele nu determina normalizarea pacientului creier biochimie. nici o slăbire a dorinței sale. Alte medicamente mimează acțiunea medicamentului și să dea un timp de persoană pentru a rupe obiceiul de dependenta. Dar utilizarea lor este riscul ca pacientul poate schimba un obicei pentru altul, chiar dacă o mulțime de programe de reabilitare nemedicamentoase ajutor. Cu toate acestea, un procent semnificativ de participanți lor printr-un timp reia consumul de droguri.
Există speranță. că, în viitor, dezvăluind mecanismele biologice de dependenta de droguri. cercetătorii reușesc să creeze o nouă generație de medicamente. Lethal să smulgă medicamente umane ajuta compuși îmbrățișează capabil să reacționeze în mod specific cu receptorii de glutamat sau dopamina in nucleul accumbens, sau substanțe prevenind genele relevante lăsate sau influența delta fosB in aceasta structura creierului.
Eric Nestler și Robert Malenko