Terapia trombolitică pentru ei

Experiența clinică cu utilizarea de agenți trombolitici în tratamentul programului AMI începe în 1956, când Clifton și co-lucrătorilor folosit pentru prima plasmina. Johnson si colegii sai in 1959 a folosit streptokinaza. EI Chazov cu angajați în 1962 pentru tratamentul AMI introdus in fibrinolizin practica clinica. Când este participarea activă a fost sintetizat și a sugerat pentru practica streptokinaza droguri cardiologie de urgenta fix pe dextran - Streptodekaza (trombolitic cu acțiune prelungită), care a fost folosit pentru prima dată în 1983.

• 5,4% - printre pacienții cu începutul terapiei trombolitice <30 минут от болевого синдрома;
• 5,4% - în cazul în care întârzierea TLB 30-60 minute;
• 6,4% - în cazul în care întârzierea TLB pentru 60-90 minute;
• 8,1% - în cazul în care TLB întârziere de peste 90 de minute.

Introducerea medicamentelor trombolitice în boala 1 oră reduce mortalitatea în spital (în termen de 35 de zile), cu o medie de 27% cu terapia trombolitică intarziata (pana de 7-12 ore de la debutul) in spital rata mortalității este redusă cu numai 13%. Terapia trombolitică târzie (13-24 ore de dezvoltare a atacului anginei) nu are nici un efect pozitiv asupra ratelor de mortalitate.

Mecanismul de acțiune este un trombolitic - activare complexă inactivă a plasminogenului la complexul plasmină activ (fibrinolitică natural). (Fig. 1).

Figura 1. Diagrama schematică a activarea și dezactivarea sistemului fibrinolitic de sânge

În prezent, există două grupe de medicamente trombolitice, care sunt împărțite de sensibilitate (afinitate) la fibrină:

• Prima grupă - care nu are o afinitate pentru fibrină (streptokinază, urokinază, APSAK - anizolirovanny complex plasminogen streptokinază), trombolitice crearea fibrinoliză sistemică;
• Al doilea grup - cu afinitate pentru fibrină (tPA - activator tisular al plasminogenului, Alteplase, prourochinaza) „lucrare“ numai trombusului (figura 2.).

Fig. 2. Mecanismele de conducere acțiune trombolitic și care nu au o afinitate pentru fibrină

Există două metode de administrare a agenților trombolitici - sistemică (intravenos) și selectiv (infuzie intracoronariană de medicament). Studii privind eficacitatea comparativă a acestor metode au arătat că frecvența restabilirea fluxului sanguin coronarian este ușor diferită atunci când se utilizează două moduri de administrare și constituie, respectiv, 50-70% și 60-82%.

În prezent, el a acumulat o avere de experiență clinică cu utilizarea agenților trombolitici în tratamentul infarctului miocardic acut, în care sunt definite strict indicații, contraindicații și potențiale complicații atunci când se utilizează trombolitice.

Reglementarea sistemului fibrinolitic este controlat printr-o interacțiune complexă de activatori de plasminogen, plasminogenul, fibrină, plasmină și α2-antiplasmină.

Sistemul fibrinolitic este reprezentat schematic în figura 1 constă dintr-un inactiv proenzima-plasminogen, care sub acțiunea diferitelor activatorii plasminogenului este convertit în forma activă a enzimei plasminei.

plasminogenului uman nativă (Glu-plasminogen) - glicoproteina dublu lanț plasmă este într-o stare inactivă. Domeniul principal funcțional al plasminogenului include: - o mare afinitate pentru situsuri de legare de fibrina (kringles) lanțuri grele; b - serina, histidina, spațiu catalitic arginină pe lanțul ușor. În timpul formării unui cheag de sânge, plasminogenul fibrină stabileste pe suprafata prin site-ul de legare a lizinei.

Plasmina - serin proteaza. care scindează fibrinei în de gradație solubile (fragmente mai mici) produse. inhibitori naturali sisteme fibro-noliticheskoy sunt disponibile la nivelul de activatori de plasminogen și nivelurile plasmină.

Plasminogen - glicoproteina cu un singur lanț constă din 790 aminoacizi, care este transformat în lanțuri plasmina clivaj la nivelul Argo560 - compuși peptidici Val561. molecula Plazminogennayaya cuprinde o structură de, așa-numitele situri de legare ale lizinei care o afinitate pentru fibrină și accelerează interacțiunea dintre fiziologice și plasmina inhibitor ct2-antiplasmină ohmi. Site-Lizina de legare joacă un rol decisiv în reglarea fibrinolizei.

Plasminogen Activatori - serin protează cu specificitate ridicată pentru plasminogenul, care hidrolizează Argo560 - compuși peptidici Val561 și formează o enzimă activă - plasmina.

α2-antiplasmină - inhibitori ai glicoproteinei de serin protează hiperactive (serpin), este alcătuită din 452 de aminoacizi Arg364 - Met365 ca situri reactive, α2 antiplasmină interactioneaza rapid cu un plasmină fibrinolitică crearea complex inactiv. etapa de reacție rapidă depinde de disponibilitatea situsurilor de legare ale lizinei sunt situsuri active libere plasmina ale moleculei.

Inhibitorul - 1 Activator Plasminogen - serpin. Se compune din 379 de aminoacizi cu un loc activ în Arg364 - Met365. legare rapid inhibitor TPA urokinaza în sânge la concentrații foarte scăzute, ceea ce ar putea crește brusc la diferite patologii ale sistemului cardiovascular (tromboembolism venos, boala cardiacă ischemică).

Toți agenții trombolitici arată efectul lor directe (de exemplu urokinaza) sau indirect (streptokinaza), activatori de plasminogen (fig. 2).

În prezent, ca studiul acțiunilor și crearea de medicamente trmboliticheskih - activatori de plasminogen, acestea sunt împărțite în trei generații:

Prima generație de trombolitice - streptokinază, urokinază;

Cea de a doua generație trombolitice - activator tisular de plasminogen (t-PA), activator recombinant al plasminogenului (rt-PA);

A treia generație trombolitice - Reteplază (RPA) Jenecteplase (TNK - tPA) (Fig.3).

Fig. 3. generatoare de generații de circuit trombolitice.

Streptokinază - proteina antigen non-enzimatică cu o greutate moleculară de 47.000 dalton, produs de beta-hemolitic streptococ, cât și indirect activează sistemul fibrinolitic. Streptokinază formează un complex 1: 1 stoyhiometrichesky cu plasminogenul, care este apoi mutat la situsurile active ale lanțurilor ușoare modificate ale plasminogenului și activator al plasminogenului devine potențial. Streptokinază nu face distincție între plasmă circulant și depozitat pe fibrină, plasminogenul, oferind astfel un sistem și efectele fibrinolitice ale trombului. Rezultată din plasmă plasminei imediat neutralizat prin α2-antiplasmină. Cu un nivel semnificativ de reducere (consum) de α2-antiplasmină în plasmă, plasmina proteolitică isi exercita efectul asupra diferitelor proteine ​​plasmatice, inclusiv fibrinogen, factorii V, VII, care creează premise pentru sângerare în timpul administrării de streptokinază. Timpul de înjumătățire a vieții streptokinaza în sânge este de aproximativ 30 de minute. Medicamentul este injectat în doză inițială / 000 UI 100 timp de 5-10 minute, apoi 1 500 000 unități per 100 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu, timp de 30-60 minute. Trebuie amintit că streptokinaza, fiind un produs de proprietăți antigenice streptococ beta-hemolitic și poate provoca reacții anafilactice (Fig. 4).

Fig. 4. Structura circuitului alteplaza

Urokinaza - o serin proteaza glicoproteină asemănătoare tripsinei are două legături conectate printr-o punte disulfură, care activează plasminogenul în plasmină direct. Urokinaza este format în epiteliul tubular renal sau culturi de celule renale fetale, nu are nici o antigenitate. Urochinaza activează plasminogenul direct și formează plasmina prin scindare Argo560 - Val561 peptidic compusi molecula de plasminogen. Urokinază precum și streptokinază nu are specificitate pentru fibrină și creează un local (pe trombului) și sistemul fibrinolizei, care promovează sângerare. Jumătate din viață urokinazei în sânge = aproximativ 15 minute. Medicamentul se administrează intravenos sau perfuzie în decurs de 30-60 minute la o rată de doză totală de 1 500 000-2 000 000 ED.

Prourochinaza - glicoproteic monocatenar conținând 411 aminoacizi, care sunt convertite în urokinaza prin hidroliza Lys158 - Ilel159 pod peptidă, un singur lant de activator al plasminogenului urokinazopodobnym (Otsu-AP). Prourochinaza are o activitate foarte scăzută pentru substraturi cu greutate moleculară mică, dar are un interior plasminogen potențial activ, deci este de două ordine de mărime mai puțin active decât urokinaza.

Anistreplazei - complex de streptokinază și plasminogen uman, care are un nume diferit - APSAK (Atselirovanny plasminogen streptokinază complex activator) - este generată datorită situsurile active ale serinei atselirovaniya a reactivate la pH fiziologic datorită deatsilyatsii spontane (îndepărtarea grupărilor acil). Activitatea lui trombolitice apare numai în prezența fibrinei. APSAK are un timp de înjumătățire mai lung (90 de minute), astfel încât acesta poate fi administrat o dată / în bolus, dar în decurs de 4-5 minute la o doza de 30 UI.

Activator plasminogen de țesut (tPA - alteplaza) - asemănătoare tripsinei serinprotează constă din 527 aminoacizi. TAP este sub forma a două structuri: o singură formă monocatenară de glicoproteine ​​sau formă înlănțuit două proteolitică, ambele forme au proprietăți enzimatice similare. TPA în absența fibrinei prezintă activitate plasminogen slabă, care are o afinitate specifică pentru fibrină, activează plasminogenul la suprafața fibrină a unui cheag de fibrină, t. E. direct la trombul fără a provoca fibrinoliza sistemice. Timpul de înjumătățire de 5-8 minute. efectul trombolitic al t-PA dependentă de doză: medicamentul este administrat un bolus IV de 15 mg, urmată de 0,75 mg / kg timp de 30 minute. (Fig.5).

Fig. 5. Structura circuitului Retiplazy

Recombinant activator tisular al plasminogenului (RTAP - Retiplaza, Micardis) - molecule de proteină mono sau dublu catenare, rezultat tehnologic prelucrare ADN-ului recombinant în culturi de celule de mamifer (Figura 3). Perioada de scurt-trombolitic cu un timp de înjumătățire - 15 minute. Calea de administrare - de două ori / bolus de 10 unități, cu un interval de 30 de minute (Figura 6.).

Fig. 6. Structura circuitului tenecteplase

Tenecteplase (TnAP) - mutant activator tisular al plasminogenului are o înaltă specificitate pentru fibrină. Trombolitic cu un timp de înjumătățire de 20 de minute, permițând medicamentului să intre în / bolus unic la 0,5 mg / kg.

Terapia trombolitica este indicat pentru prezența durerii mai mare de 30 de minute nu elimină rezistenta nitropreparatov supradenivelare de segment ST, blocada acută a apărut bloc de ramură stângă, apariția dinților Q, progresia infarctului miocardic. efect terapeutic maxim (restabilirea fluxului sanguin in de infarct arterei coronare in 80-85% din cazuri) este atins în prima dezvoltare 3 chasa patologiei într-un tromboliza artificial.

Tabelul 1: Caracteristicile comparative ale medicamentelor tromboliticheskiz

În prezența indicațiilor standard pentru tromboliza artificiale pot folosi oricare dintre formulările de mai sus, ghidată de disponibilitatea, costul și posibilele efecte secundare. Cel mai adesea, în practica clinică într-un stadiu incipient al tratamentului MI utilizat streptokinază. ca cel mai accesibil și cel mai ieftin de droguri trombolitic. Introducerea altor trombolitice afișate: atunci când se formează hipersensibilitate sau alergie la streptokinază urmare a administrării acestuia în ultimii 2 ani, în aceste cazuri, se preferă urokinază sau activator tisular al plasminogenului (alteplaza).

Inainte de introducerea terapiei trombolitice în tratamentul infarctului miocardic Aspirina prescris în doză de 150-300 m

In timpul artfitsialnogo Tromboliza continuă protrombina activă, generarea de trombină, ceea ce justifică adăugarea la anticoagulante terapie trombolitică directe (heparina) sau inhibitori ai trombinei libere și legat de cheag - hirulog (Bivalirudin) în modul de perfuzie .5-.1 mg / kg / oră . Recent creat de depolimerizarea heparinei si introdus in practica clinica anticoagulant Vazoflyuks - greutate moleculară mică trombină ingibitr cu greutate mo-leklyarnoy de la 3000 până la 8000 Daltoni. In studiile in vivo, Vazoflyuks mai eficace ca anticoagulant comparativ cu UFH și HGMM, deoarece inactiveaza legarea la fibrină trombină și, spre deosebire de Hirudin inhibă, de asemenea, formarea factorului Xa de activare a formării trombinei din protrombină.

Contraindicații pentru trombollizisa artificial împărțit în absolută și relativă:

1. În istoria a avut loc anterior atacului cerebral gemarragichesky:
2. În istoria prezenței bolii cerebrovasculare;
3. Prezența tumorilor intracraniene;
4. accident vascular cerebral ischemic în ultimele 3 luni;
5. Disecant anevrism aortic;
6. diateze sângerare acută sau gemarragichesky;
7. O istorie de leziuni cerebrale traumatice în ultimele 3 luni.

1. hipertensiune controlata (SBP i 180 mmHg, DBP J 110mm Hg / v);
2. O istorie a tranzacțiilor în ultimele 3 luni;
3. sarcinii;
4. Agravarea ulcere gastrointestinale;
5. anticoagulante de admitere;
6. Puncția vaselor mari (neprizhimaemyh) în ultimele două săptămâni;
7. Note de antecedente de reacții alergice la trombolitice.

Astfel, în absența unor contraindicații absolute trombolizei ortotopic este indicat în toate cazurile ACS manifistiruemogo deplasările segmentului ST, dezvoltarea acută de diferite grade de bloc atrio-ventricular sau bloc de ramură stângă, extensia miocardică a leziunii și creșterea insuficienței cardiace. efect trombolitic maxim (restabilirea fluxului sanguin într-o arteră coronară) pentru administrarea de trombolitice realizate numai până la 3 ore de la debutul de accident coronarian. Doza calculată de medicamente trombolitice se administrează intravenos într-o perioadă care nu depășește 90 de minute.

infarct miocardic. AM Șilov