Rolul radioterapiei ca tratament adjuvant pentru cancer rectal
Departamentul de radiatii Oncologie, Genri Forda Health System, Detroit, Michigan, Statele Unite ale Americii
De-a lungul ultimilor 20 de ani, au fost realizate progrese în tratamentul cancerului rectal. Recunoașterea faptului că după tratamentul pur chirurgical al II-III-lea și primele etape ale frecvenței eșecurilor în controlul tumorii locale este de 15-50%, a condus la utilizarea suplimentară (adjuvant) radioterapie. Numeroase studii prospective randomizate multicentric grupuri de cooperare au avut ca rezultat aplicarea practică combinată tratament adjuvant care cuprinde radioterapie, iar utilizarea chimioterapiei 5-fluorouracil. Unele studii au fost alese cu grijă secvență de aplicare și doza de radioterapie și chimioterapie, pentru a maximiza eficiența și pentru a minimiza toxicitatea. Apariția unor metode de asteptare exacte - edorektalnoy ecografie și RMN - a permis de a utiliza radioterapia preoperatorie fără nejustificate cu boala stadiu incipient. Acest lucru a condus la o creștere a frecvenței de conservare sfincterului, și la o rată mai mică de complicații. Rămâne de văzut cea mai bună metodă de terapie suplimentară.
Rezecția chirurgicală este principala metoda de tratare a bolilor maligne. indepartarea chirurgicala a tumorii a rectului inferior cu adecvat dantelat, mai ales cu o adâncitură radială (în jurul tumorii) conduce adesea la un rezultat care nu poate fi considerată optimă dacă tumora invadează întreaga grosime a peretelui [2, 3]. Spre deosebire de rect si sigmoid superior colon, în cazul în care limfa curge în continuare, în special în vasele mezenterice inferioare, care pot fi ușor de manipulat prin drenaj chirurgical al rectului inferior și poate intra în colectoarele iliace interne sunt, în general, nu îndepărtate în timpul rezectie. Din aceste motive, frecvența eșecului controlului local al tumorii când este localizată în mijloc și inferioare ale colonului sunt de obicei mai mari decât cu localizări în alte părți ale colonului.
Incidența recurenței locale după rezecția chirurgicală în monoterapie este de 5-15% pentru etapa 1,15-30% pentru stadiul II și 30-50% pentru 111-lea adenocarcinom colorectal etapa [4-6]. Unii chirurgi insista pe utilizarea de chirurgie mai radicale - excizia mesorectal totală, ceea ce ar reduce rata de control local [7, 8]. Această operațiune este asociată cu perioada postoperatorie mai severă, și poate fi efectuată numai atunci când un experiment de mare în chirurgia colorectală. In Statele Unite ale Americii excizia mesorectal este rar utilizat în spitale locale.
Pentru a reduce recurenta locale și, în cele din urmă, crește rata de supraviețuire în anii 1970 - 1980 devreme. a fost dezvoltat radioterapie adjuvantă. In ultimii 20 de ani, controversa a învârtit în jurul problemei: cum se utilizează radioterapia - pre-operatorie (adjuvant) sau post-operatorie (neo-adjuvant). In Europa a fost probabil de a utiliza iradiere preoperatorie, de multe ori cu fracționare, care în Statele Unite, este considerată a fi inacceptabilă. In SUA, radioterapia postoperatorie, adesea combinat cu 5-fluorouracil (5-FU), a devenit standardul de aur în tratamentul adenocarcinom al stadiului rect inferior II și III.
Postoperator (adjuvant) terapie
Principalul avantaj al terapiei adjuvant postoperator - este cunoașterea stadializare chirurgicală completă. Un astfel de tratament este planificat pentru cei care pot beneficia de tratament adjuvant (de exemplu, pacienții cu stadiile II sau III adenocarcinom). Înainte de apariția metodei ecografice a fost destul de o mulțime de erori în așteptare, care, întâmplător, este un dezavantaj semnificativ al terapiei preoperatorii. Un alt avantaj al terapiei post-operatorie este că nu există nici o întârziere în efectuarea intervenției chirurgicale, care este principala metoda de tratament.
Recidiva în cadrul pelvis după tratamentul chirurgical pur II sau stadiul III de cancer de colon variază de la de 15 la 50%, în funcție de stadiul particular. La începutul anilor 1970, caracterul de recurență după rezecția cancerului colorectal a fost studiat într-un studiu de operațiuni repetate efectuate de Universitatea din Minnesota [9]. Studiul a arătat că majoritatea recurență locoregional a avut loc în spațiul presacrale, urmat de frecvența recidivelor urmate de zona anastomoză și porțiunile posterioare ale tractului urogenital. Aceste date ne-a permis să se dezvolte domeniul de iradiere optime, care au devenit tratamentul standard de adjuvant pentru cancerul de colon.
radioterapia postoperatorie este utilizat pe scară largă la sfârșitul anilor 1970 - începutul anilor 1980. studii de observatie retrospective ale radioterapiei postoperatorii au aratat o scadere a frecventei insuficientei locale, comparativ cu o intervenție chirurgicală de grup net [10, II]. In anii care au urmat o serie de studii prospective randomizate au identificat rolul chimioterapiei sistemice în asociere cu radioterapia (Tabel. 1). Acest studiu multicentric a confirmat folosirea tehnicilor cu utilizarea 5FU și a clarificat problema dozării, în special pentru utilizarea în paralel a 5FU și radiații.
Tabelul 1. studii clinice randomizate prospective de tratament adjuvant postoperator pentru cancerul de colon.
Radioterapie - radioterapie; XT - chimioterapie.
Primul dintre aceste studii au fost efectuate tumori gastrointestinale de studiu Group (GTSG) [12]. Pacienții cu stadiile II și III, în conformitate cu randomizare împărțit într-unul dintre grupurile de tratament folosind tehnici pur chirurgicale cu iradiere postoperatorie (40 gri sau 48 gri), cu chimioterapia postoperatorie (5FU bolus și lomustin de metil), cu o combinatie de chimioterapie si radiatii terapie. In acest studiu a existat o creștere semnificativă statistic a supraviețuirii fără boală și control local în chimioradioterapia combinate comparativ cu tehnica pur chirurgicala. Pentru toate celelalte comparații între grupurile 4 nume nu a relevat diferențe semnificative statistic. Intr-un alt studiu efectuat de Nord Central terapia de grup anticancer (NCCTG), pacienții cu stadiile II sau III ale bolii au fost randomizate pentru a primi fie radioterapie postoperatorie (45-50,4 gri), sau o combinație de chimioterapie (bolus 5FU și lomustin metil) radioterapie [13]. In acest studiu a demonstrat o creștere a controlului frecvenței locale (86,5% vs 75%, P = 0,036), rata de supraviețuire fără semne de boală (58% față de 38%, P = 0,0016) și supraviețuirea globală de 5 ani (58% vs. 48%, P = 0,025) în grupul de terapie combinată, comparativ cu grupul cu un tratament postoperator pur radial.
Într-un studiu ulterior cu cooperarea mai multor grupuri au incercat sa determine medicamente chimioterapice optime și cele mai bune moduri de administrare a acestor medicamente. NCCTG a efectuat un studiu randomizat de 4 grupuri, punând sarcina de a evalua utilitatea medicamentului leykozogennogo lomustină metil și compară utilizarea perfuziei prelungite de doze mici de 5FU cu bolus 5FU [15]. Adăugarea de metil lomusetina la 5 FU nu a îmbunătățit rata de supraviețuire sau control local. În plus, o scădere semnificativă statistic a frecvenței observate de recurență a tumorii și creșterea supraviețuirii când 5FU a fost administrat sub formă de perfuzie continuă pe parcursul radioterapie comparativ cu infuzie bolus, efectuate din trei o anumită zi a 1 si 5 th saptamani de radioterapie. Utilitatea lomustină metil ridicat și GTSG studiu randomizat [16]. Ca și în studiul NCCTG adăugarea de metil-lomusetina la tratamentul post-operatorii de cancer rectal nu a adus nici un beneficiu.
două cercetări cooperativ Acestea stimulează 2 de lucru consecutive inter-grup, în timpul căreia a fost o chestiune a schemei optime de chimioterapie, utilizat cu iradiere postoperatorie. Primul dintre aceste studii 2 lucrari intergrup a fost INT-0114, în care schemele de tratament au fost comparate folosind ambele monochemotherapy 5FU, 5FU cu leucovorin, 5FU cu levamisol și 5FU cu levamisol și leucovorin [17]. Valoarea mediană a perioadei de observație dinamică a fost de 48 luni, și în comparație cu 5 FU ca un singur agent, a fost detectat avantaje nici unul dintre celelalte regimuri de tratament. A doua lucrare a fost de a investiga INT-0144, în cursul căreia au fost comparate pe de o parte, infuzia continuă 5 FU în fază înainte și după radioterapie în asociere cu doza administrată concomitent cu radioterapia, și, pe de altă parte - 5FU bolus în timpul perioadelor fără iradiere. Acest studiu a fost recent finalizat, iar rezultatele sunt pe cale de a vedea lumina.
Preoperatorie (neoadjuvantă) terapie
Există mai multe avantaje ale unei astfel de terapie, care poate devitalizate celulele tumorale tesut adrectal, reducând astfel posibilitatea diseminării celulelor viabile în timpul rezecției. În plus față de operarea de celule tumorale este probabil mai oxigenat, și, prin urmare, sunt mai sensibile la radiații decât după o intervenție chirurgicală. Un alt avantaj este acela de a realiza o regresie a tumorii de rect distal, care indentare este destul de limitat - astfel, devine posibil să se efectueze mai multe operațiuni de conservare a sfincterului.
In cele din urma, radioterapie preoperatorie inainte de operatie se face pe abdomen, reducând astfel probabilitatea de fixare adezivă a colonului în cavitatea pelviană, și, prin urmare, scade probabilitatea și severitatea daunelor radiatii la nivelul colonului. Înainte de apariția unor tehnici mai precise imagistice, cum ar fi cu ultrasunete endorectale si imagistica MR, un dezavantaj semnificativ al terapiei preoperatorie a fost pericolul de iradiere excesivă cu stadializare inadecvate. Dar acum avem o mai bună decât oricând înainte, pentru a identifica acei pacienti care pot beneficia de tratament suplimentar, si terapia preoperatorie este acceptată în Statele Unite ale Americii.
La acea vreme, atât în Statele Unite, a studiat terapia postoperatorie in Europa, studiile s-au concentrat pe utilizarea de radioterapie preoperatorie, de obicei, fără utilizarea terapiei sistemice. Principala diferență între aceste studii și abordarea americană la tratament adjuvant al cancerului colorectal, - o etapă de comutare I tumori in studiile europene de tratament adjuvant. În plus, circuitele europene de radioterapie diferă de durată mai scurtă american și iradiere cu o intensitate mai mare.
Intr-o serie de studii clinice randomizate europene comparat radioterapie preoperatorie cu un tratament pur chirurgical (tabelul. 2). Organizatia Europeana pentru studiul si tratamentul cancerului (EORTC), comparativ cu 34,5 Gray radiație în 15 fracțiuni cu un tratament pur chirurgical. Cu toate că acest lucru nu a avut nici un efect asupra supraviețuirii, controlul local, dar a fost semnificativ mai buna in terapia de grup neoadjuvant (86% vs 72%, P = 0,003) [20]. Studiile randomizate in 2 au examinat suedeze cursurile intensive scurte de iradiere preoperatorie [6, 21]. În acest caz, ca și în studiul EORTC, a relevat o imbunatatire semnificativa statistic in controlul local, și, în plus, determinat fără boală creșterea supraviețuirii, și într-unul dintre aceste studii suedez fix și creșterea supraviețuirii globale. Rezultate similare au fost obținute prin combinarea activității cancerului MRC de lucru al rectului, în care, pe baza datelor colectate in Marea Britanie, radioterapie preoperatorie comparativ cu absența tratamentului neo-adjuvant. Caracteristici ale acestui studiu a fost includerea tumorilor avansate numai la nivel local, și radiația într-o doză de 40 Gray în 20 de fracțiuni cu o iradiere de fracționare aproape de exemplele de realizare utilizate în Statele Unite ale Americii. In acest studiu, grupul de terapie preoperatorie a relevat un grad ridicat de control local și creșterea supraviețuirii fără semne de boală și o scădere a metastazelor la distanță. [22]
Tabelul 2. Studiu randomizat prospectiv de tratament neoadjuvant preoperator pentru cancer rectal.
Radioterapie - radioterapie; MRC - Medical Research Council; SRCSG - Grupul Stockholm pentru Studiul cancerului colorectal; SRCT - Un studiu suedez a cancerului colorectal.
Pentru comparație, tratamentul preoperator combinat cu terapia combinată postoperatorie (chimioradioterapia) au fost planificate 3 multi-center, studiu prospectiv, randomizat. 2 dintre ele (INT 0147 și NSABP R-03), care au fost efectuate in Statele Unite, finalizate înainte de sfârșitul anului din cauza rezultatelor slabe clinice, dar un al treilea studiu (CAO german / AIO / ARO 94 proiect) este în prezent în curs de desfășurare. În toate aceste studii au evaluat același regim de tratament, care este utilizat atât ca preoperatorie și ca tratament post-operatorii și a fost combinat utilizarea 5FU și iradierea cu fracționare convențională (50.4 Gray în 28 fracțiuni). Se speră că cercetarea germană va ajuta la determinarea cel mai bun tratament pentru cancerul de colon stadiul II și III.
In ultimii 20 de ani a existat progrese semnificative în tratamentul cancerului rectal. Este clar acum că în tumorile, germinării întreaga grosime a peretelui intestinal și / sau în prezența metastazelor în ganglionii limfatici regionali fără metastaze de hematogenă (stadiul II sau III a bolii) ca terapie complementară operațiilor este combinația optimă de radioterapie și chimioterapie. In plus, studiul randomizat a demonstrat ca perfuzie continuă de doze mici de 5FU, utilizate ca monochemotherapy în combinație cu iradierea oferă cele mai bune rezultate cu complicatii minime. Este încă neclar modul în care cele mai bune pentru a gestiona timpul mai multă grijă în ceea ce privește operațiunile (de exemplu, înainte sau după intervenția chirurgicală). Apariția exacte stadializare sonographic endorectale elimina cea mai importantă preocupare în ceea ce privește terapia preoperatorie, reducerea riscului de expunere inutilă a pacienților cu cancer de stadiu incipient. In plus, in prezent in curs de testare de mai multe medicamente noi, care pot fi superioare combinarea 5FU cu radioterapie. În cele din urmă, vom studia utilizarea 5FU pe cale orală ca mijloc de efect al tratamentului cu radiații suplimentare potențare, iar în cazul în care o astfel de abordare este acceptabilă, aceasta va elimina necesitatea unui acces venos permanent, este plină de complicații. Cu toate că munca în acest domeniu în ultimii 20 de ani au dat o mulțime de rezultate și îmbunătățiri, întrebări rămân, în așteptarea rezultatelor cercetărilor viitoare.