nefrita ereditara (sindromul Alport) la copii cauze, simptome, diagnostic, tratament,

Cauzele sindromului Alport

Baza genetică a bolii - o mutatie in gena pentru a-5 lanț de colagen tip IV. Acest tip de universal pentru membranele bazale de rinichi, dispozitiv cohlear, capsule, lentile retiniene și cornee, care este prezentat în studiile folosind anticorpi monoclonali împotriva fracțiunii de colagen. În ultimii ani indică posibilitatea utilizării de sonde ADN pentru diagnosticul prenatal al nefrita ereditară.

Aceasta subliniază importanța testării tuturor membrilor familiei cu ajutorul unor sonde ADN pentru detectarea purtători ai genei mutante, care este important în timpul consiliere genetica medicala a familiilor cu aceasta boala. Cu toate acestea, până la 20% din gospodării nu au rude care suferă de boli de rinichi, ceea ce sugerează o frecvență mare de mutație spontană a genei anormale. Majoritatea pacienților cu nefrita ereditară în familii există oameni cu boli de rinichi, pierderea auzului si tulburari de vedere; au semnificația căsătoriile consanguin între oameni care au unul sau mai mulți strămoși, au fost căsătorit persoane înrudite crește probabilitatea de a obține aceleași gene de la ambii părinți. Set autozomal dominant și autosomal recesiv și dominant cuplat la o cale de transmisie X-linkat.

Copiii sunt adesea trei variante de nefrită ereditar: sindromul Alport, nefrita ereditară fără pierderi și hematurie familiale benigne ale auzului.

Sindromul Alport - o nefrita ereditară cu leziune de auz. Subiacent Structura defect sochetannyj membranei bazale a colagenului glomerulară structurilor de rinichi, ochi și urechi. Alport clasic genei sindrom situat în locusul 21-22 q brațul lung al cromozomului X. În cele mai multe cazuri, moștenit de tip dominant, cu ochiuri X-cromozom. În acest sens, oamenii Alport sindrom este mai severă, deoarece funcția de femei a genei mutante este compensată de a doua alele sănătoase cromozom, intacte.

Baza genetică a nefrita ereditare sunt mutații în genele catenei alfa de colagen tip IV. Este cunoscut ca șase lanțuri de colagen tip IV G: lanțuri de gene A5 si A6 (Sol4A5 și Sol4A5) sunt situate pe brațul lung al cromozomului X în zona 21-22q; si gene a4 a3 lanțuri (Sol4A3 și Sol4A4) - pe cromozomul 2a; gene A1- și a2-lanțuri (Sol4A1 și Sol4A2) - pe cromozomul 13.

In majoritatea cazurilor (80-85%) a dezvăluit model moștenire X-legată de boala asociate cu leziuni in rezultat genei eliminările Sol4A5, mutații punctiforme sau tulburări splicing. In prezent, mai mult de 200 de mutatii gasit gena Sol4A5 responsabile pentru violarea sinteza a5 lanțurilor de colagen de tip IV. În acest tip de moștenire a bolii observate la copii de ambele sexe, dar este mai severă la bărbați.

Mutațiile în gena loci și Sol4A3 Sol4A4 responsabile pentru sinteza a3 și a4 - IV de colagen de tipul lanțuri autosomal moștenit. Conform cercetărilor prin moștenire autosomal tip dominantnyi remarcat în 16% din cazurile de nefrita ereditară, autozomal recesiva - 6% dintre pacienți. Aproximativ 10 variante de gene si mutatii eminente Sol4A3 Sol4A4.

mutatii rezultat este o violare a proceselor de asamblare a colagenului de tip IV, ceea ce duce la perturbarea structurii sale. colagenul de tip IV este una dintre principalele componente ale membranei bazale glomerulare, aparatul cohlear și lentila ochiului, care este detectată patologie în clinica nefrita ereditară.

colagenul de tip IV, parte a membranei bazale glomerulare, constă în principal din două lanțuri a1 (IV) și un lanț a2 (IV), și conține, de asemenea, a3, a4, a5 lanț. Cel mai adesea atunci când moștenirea Sol4A5 mutatie X-linked însoțită de a3 lipsă, A4- și lanțurile A5 a6 de colagen de tip IV în structura și numărul de O1 și lanțurile a2 în glomerulare crește membranei bazale. Mecanismul acestui fenomen nu este clar, se presupune că motivul este postranscriere modificările ARNm.

a3 Lipsa, A4- și lanțuri a5 în structura de tip membrana IV de colagen subsol rezultatelor glomerulii subțierea și fragilitatea stadiile timpurii ale sindromului Alport care se manifestă majoritatea hematurie (uneori hematurie sau proteinurie numai proteinurie) punct de vedere clinic, pierdere și lenticonus auzului. progresia ulterioară a bolii duce la îngroșarea și perturbarea permeabilitatea membranei bazale în stadiile avansate ale bolii, odată cu creșterea numărului acestor tipuri de colagen V și VI, manifestate în creșterea proteinuriei și reducerea funcției renale.

Natura mutațiilor care stau la baza nefrita ereditară, determină expresia fenotipica în multe feluri. Cand X deleții cromozomiale cu mutație simultană și genele Sol4A6 Sol4A5 responsabile pentru sinteza lanțurilor A5 si A6 de colagen de tip IV, combinat cu sindromul Alport leiomyomatosis esofag și organele genitale. Conform studiilor cu mutații ale genei Sol4A5 asociate cu o deleție sunt marcate severitate mare a procesului patologic, o combinație cu o leziune renală manifestări extrarenale și dezvoltarea timpurie a insuficienței renale cronice, comparativ cu mutația stochechnoy a acestei gene.

Morfologic microscopie electronica a relevat mănunchi subtierea si membranele bazale glomerulare (in special lamina densa) și prezența unor granule cu densitate de electroni. leziunea glomerulara poate fi neregulată într-unul și același pacient, minim leziunile focale mezangiale la glomeruloscleroza. Sindromul Alport cu glomerulare poartă întotdeauna caracter immunonegativny care se distinge de glomerulonefrita. Caracterizat prin atrofie tubulilor, infiltrarea lymphohistiocytic, prezența „celule spumoase“ cu includerea lipidelor - lipofagami. Odată cu progresia bolii este detectată și marcată ingrosarea degradarea membranei bazale glomerulare.

Identifică anumite schimbări în starea sistemului imunitar. Pacienții cu nefrita ereditară scăderea nivelului de Ig A, și o tendință la o creștere a concentrației sanguine a IgM, IgG nivel poate fi crescută la stadiile timpurii ale bolii și declinul în etapele ulterioare. Poate concentrația crescută a IgM și G este un fel de reacție compensatorie ca răspuns la deficit de IgA.

Activitatea T-limfocite funcțională a sistemului este redusă; Acesta a marcat reducerea selectivă a limfocitelor B, responsabile pentru sinteza Ig A, rupt legătură imunitate fagocitare, în principal din cauza defalcare chemotaxiei proceselor și digestia intracelulară a neutrofilelor

In studiul biopsie renală la pacienții cu sindrom Alport prin microscopie electronică, modificări ultrastructurale observate membranei bazale glomerulare: subțierea și membranelor bazale glomerulare Scindările violare cu schimbarea grosimii sale și contururi inegale. În stadiile incipiente ale defectului nefrita ereditară determină subțierea și fragilitatea membranei bazale glomerulare.

Subțierea a membranei glomerulare este un semn favorabil, și este mai frecventă la fete. Mai electron permanent caracteristică microscopice în nefrita ereditară - divizarea membranei bazale, severitatea procesului de distrugere este corelata cu greutatea sa.

Simptomele sindromului Alport la copii

Primele simptome ale sindromului Alport sub formă de sindrom urinar izolat mai frecvent detectate la copii în timpul primilor trei ani de viață. În cele mai multe cazuri, boala este descoperita accidental. Sindromul urinar detectat la examinarea preventivă a copilului, înainte de intrarea în centrul de îngrijire a copilului sau in timpul SARS. În cazul patologiei în urină în timpul SARS. În nefrita ereditară, spre deosebire de glomerulonefrita dobândit o perioadă latentă.

În stadiul inițial al bolii fiind suferit copil mic, trasatura caracteristica este persistenta si rezistenta sindromul vezicii urinare. O caracteristică majoră este hematuria severitate diferită observate la 100% din cazuri. Studii Amplification hematurie remarcat în timpul sau după infecții respiratorii, exercitarea sau după vaccinări profilactice. Proteinuria în cele mai multe cazuri, nu mai mult de 1 g / zi, la începutul bolii nu poate fi constantă, progresia procesului proteinuriei acumularea. Periodic, sedimentul urinar poate fi leucociturie prezent cu o predominanță a limfocitelor care se leagă la dezvoltarea modificărilor interstițiale.

În continuare există o încălcare a deteriorării parțiale a funcției renale a stării generale a pacientului: există intoxicație, slăbiciune musculară, hipotensiune arterială, de multe ori pierdere (în special băieți) viziune, uneori neclară auzului. Intoxicație cu se manifesta paloare, oboseala, dureri de cap. În stadiul inițial al bolii este pierderea auzului, în cele mai multe cazuri, aceasta este detectată doar prin audiograph. Pierderea auzului cu sindrom Alport poate avea loc la diferite perioade ale copilăriei, dar de multe ori pierderea auzului este diagnosticată la vârsta de 6-10 ani. Audierea începe reducerea la copii cu frecvențe înalte, ajungând într-o măsură semnificativă prin efectuarea aer și os, trecând de la o surditate zvukovosprinimayuschego conducătoare de sunet. Pierderea auzului poate fi una dintre primele simptome ale bolii si poate precede sindromul urinar.

La unii copii cu nefrita ereditară, în special în formarea insuficienței renale, marchează un decalaj semnificativ în dezvoltarea fizică. Deoarece progresia insuficientei renale se dezvolta hipertensiune. La copii, este adesea detectat in timpul adolescentei si in grupele de varsta.

Caracterizat prin prezența la pacienți cu diferite nefrita ereditară (5-7) stigmate dizembriogeneza conjunctiv. Printre țesutul conjunctiv al stigmatului la pacientii cu cele mai frecvente hipertelorism ochi, cerul gurii de mare, malocluzii, forma anormală a urechilor, curbura degetul mic pe mâinile sale, „decalaj sandalevidnaya“ pe picioare. Pentru nefrita ereditară se caracterizează prin stigma uniformitatea dizembriogeneza în cadrul familiei, precum și frecvența mare a distribuției lor la rudele probands, prin care se transmite boala.

În stadiile incipiente ale bolii au relevat o reducere izolată a funcției renale parțiale: transportul de aminoacizi, electroliți, funcții de concentrare Acidogeneza, modificări suplimentare sunt starea funcțională atât proximal și nefronului distal și au caracterul unor tulburări parțiale combinate. filtrare glomerulară redusă apare mai târziu, de obicei în timpul adolescenței. Ca progresia nefrita ereditară se dezvoltă anemizatsiya.

Astfel, pentru ereditar nefrită stadializarea caracterizată de boală: primul stadiu latent sau simptome clinice ascunse manifestate prin sindromul vezicii modificări minime se produce atunci procesul de decompensare gradual, cu o reducere a funcției renale cu simptome evidente clinice (intoxicație, astenie, intarzieri de dezvoltare, anemizatsiya). Simptomele clinice apar de obicei, indiferent de straturile răspunsului inflamator.

Nefrita ereditara poate manifestovat în perioade diferite de vârstă, în funcție de acțiunea genei care într-o anumită perioadă de timp stocată în stare reprimată.

Diagnosticul sindromului Alport

A propus următoarele criterii:

1. prezența fiecărei familii cel puțin doi pacienți cu nefropatie;
2. hematurie ca un simptom lider al bolii renale in probandului;
3. prezența de pierdere a auzului în cel puțin unul dintre membrii familiei;
4. dezvoltarea insuficienței renale cronice la o rudă și mai mult.

În diagnosticul de o varietate de boli ereditare și congenitale un loc important aparține unei abordări integrate de inspecție și mai presus de toate acordând o atenție la datele obținute în pregătirea pedigree copilului. Diagnosticul sindromului Alport considerat valabil în cazurile în care pacientul 3 din 4 caracteristici tipice: prezența în hematuria familiei și insuficiență renală cronică, prezența pacientului pierderii de auz neurosenzoriale, patologii de detectare in electroni semne microscopice Caracterizarea biopsie clivaj membranei bazale glomerulare cu o modificare a grosimii sale și contururi inegale.

Examinarea pacientului trebuie să includă metode de cercetare clinice si genetice; Studiul istoriei bolii regia; o examinare generală a pacientului, ținând seama de criterii relevante pentru diagnostic. Etapa de compensare patologie poate captura doar concentrandu-se pe astfel de sindroame ca având antecedente familiale, hipotensiune arterială, mai multe stigmate dizembriogeneza schimbă sindromul vezicii urinare. In estrarenalnyh decompensată poate provoca simptome precum intoxicația severă, astenie, retard anemizatsiya dezvoltare fizică manifestată și amplificarea cu scăderea progresivă a funcției renale. Majoritatea pacienților cu scăderea funcției renale observate: Reducerea atsido- funcției și aminogeneza; 50% dintre pacienți au raportat o scădere semnificativă a funcției secretorii a rinichilor; restricție limitează fluctuațiile în densitatea optică a urinei; încălcare a ratei de filtrare și apoi reducerea filtrării glomerulare. Etapa insuficiență renală cronică este diagnosticată prin prezența la pacienți timp de 3-6 luni sau niveluri mai ridicate ale ureei în ser (mai mult de 0,35 g / l), filtrare glomerulară redusă de până la 25% din normal.

Diagnosticul diferențial al nefrita ereditară trebuie realizată în primul rând cu glomerulonefrita forma hematuric dobândită. A câștigat glomerulonefrita tot mai acută începând perioada de 2-3 saptamani dupa o infectie anterioara, caracteristici extrarenale, inclusiv hipertensiunea cu primele zile (în nefrita ereditară, invers, hipotensiune), scăderea ratei de filtrare glomerulară la debut, nici o încălcare a funcțiilor tubulare parțiale, în timp ce ca în prezenta ereditar. glomerulonefrita Dobândite are loc cu hematurie și proteinurie mai severă, cu VSH crescut. Valoarea de diagnostic sunt modificări tipice în membrana bazală glomerulară, caracteristică nefrita ereditară.

Diagnosticul diferential al nefropatiei dismetabolici efectuat cu insuficiență renală cronică în familie a identificat boala renala monotype punct de vedere clinic, și poate varia de la pielonefrita nefropatiei la urolitiaza. Copiii sunt adesea prezente plângeri de dureri abdominale si periodic in timpul urinarii, urina de sedimente - oxalați.

Dacă suspectați că un pacient nefrita ereditară trebuie trimise pentru diagnostic la un departament specializat nefrologice.

Tratamentul sindromului Alport

În literatura de specialitate externă și internă există rapoarte de tratament cu prednisolon și utilizarea citostaticelor. Cu toate acestea, un efect este dificil de a judeca.

În insuficiența renală cronică, hemodializa și renal transplant aplicat.

Metode specifice (eficienta patogenetic) Terapia nefrita ereditară nu există. Toate măsurile terapeutice au ca scop prevenirea și încetinirea declinului funcției renale.

Activitatea fizică ar trebui să fie limitată la copii a recomandat respingerea acestui sport.

A se evita contactul cu pacientii infectioase, reduce riscul de boli respiratorii acute. reajustare necesar de focare de infecție cronică. Vaccinările pentru copii cu nefrita ereditară nu este disponibil, vaccinarea este posibilă doar prin indicații epidemiologice.

Hormonale si terapie imunosupresoare în nefrita ereditară ineficientă. Există o anumită indicație a unui efect pozitiv (reducerea proteinuriei și încetinirea progresiei bolii), la ani lungi de utilizare a ciclosporinei A și inhibitori ai ECA.

În tratamentul pacienților care utilizează medicamente care îmbunătățesc metabolismul:

• Piridoxina - 2-3 mg / kg / zi în 3 doze divizate timp de 4 săptămâni;
• cocarboxylase - 50 mg intramuscular la fiecare două zile, 10-15 injecții;
• ATP - 1 ml intramuscular la două zile, 10-15 injecții;
• Vitamina A - 1000 UI / an / zi 1 recepție, timp de 2 săptămâni;
• vitamina E - 1 mg / kg / zi la 1 recepție timp de 2 săptămâni.

O astfel de terapie îmbunătățește starea generală a pacienților, reducerea disfuncției tubulare și desfășurarea de cursuri de 3 ori pe an.

Ca un imunomodulator poate fi utilizat levamisol - 2 mg / kg / zi, de 2-3 ori pe săptămână, la intervale între doze de 3-4 zile.

Studiile a prezentat un efect pozitiv asupra severitatea hematurie și disfuncție renală oferă terapie cu oxigen hiperbaric.

Cel mai eficient tratament pentru nefrita ereditară este un transplant de rinichi în timp util. Când acest lucru nu este observat în recidiva transplant, într-un procent mic (aproximativ 5%) poate nefrită dezvoltarea în rinichiul, asociat cu antigene din membrana bazală glomerulară.

O direcție promițătoare este diagnosticul prenatal si terapia inginerie genetica. Experimentele pe animale arată transfer de înaltă eficiență a genelor normale responsabile pentru sinteza unei catene de IV de colagen de tip în țesutul renal și apoi a observat sinteza structurilor normale de colagen.