Macrolide (eritromicina, claritromicina, azitromicina)
Macrolidele (eritromicină, claritromicină și azitromicina) [regulă]
Istoric [citare]
Proprietăți chimice [citare]
Macrolidele au primit numele de la inelul macrociclic lactonic (eritromicină cu 14 membri și claritromicină și 15 membri la azitromicină), care este conectat la cel puțin un reziduu deoxi. Eritromicina claritromicina este diferit de gruparea metil, gruparea hidroxil, substituent hidrogen în poziția 6, în timp ce azitromicina în inelul lactonă include un atom de azot suplimentar atașat la acesta, cu o grupare metil. Datorită acestor diferențe structurale, azitromicina și claritromicina sunt mai stabile într-un mediu acid, mai bine să penetreze în țesătura și au un spectru mai larg de acțiune. formule chimice macrolide următoarele:
Formula structurală a eritromicinei
Formulele structurale ale claritromicinei și azitromicină
Activitatea antimicrobiană [citare]
Microorganismul este considerat sensibil la noi macrolide (claritromicina și azitromicina), în cazul în care MIC este mai mică de 2 mcg / ml pentru el. O excepție este Haemophilus influenzae: MIC -specimen-claritromicină nu depășește 8 mg / ml și CMI pentru tulpinile sensibile la azitromicină, a -4 mg / ml.
Azitromicina și claritromicina, eritromicina activă împotriva Mycobacterium avium-intracellulare. Cele mai noi macrolide funcționează, de asemenea, pe unele protozoare (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp. Plasmodium spp.).
Mecanismul de acțiune [regula]
Macrolidele - antibiotice bacteriostatice, care inhibă sinteza proteinei prin legarea la 505 reversibil subunitatea ribozomilor (Fig 47.3; Brisson-Noel și colab 1988 ..). Macrolidele acționează pe aceeași țintă ca și cea a cloramfenicolului, inhibarea competitivă a legării sale la ribozomi (Fig. 47.2). Schimbarea subunitate ribozomale 50S datorită mutațiilor care încalcă obligatoriu macrolidic cu obiectivul, conduce la dezvoltarea rezistenței la medicamente. Dimpotrivă, cloramfenicol, prevenind formarea unei legături peptidice, macrolidele acționează la pasul translocație - transportul moleculelor nou sintetizate peptidil-ARNt în porțiunea peptidilică izaminoatsilnogouchastka ribozomale.
Bacteriile gram pozitive se acumulează de aproape 100 de ori mai mult decât eritromicina un gram.
Într-o activitate antimicrobiană mediu alcalin al preparatului este mult mai mare, probabil pentru că în formă neionizată, care predomină la pH ridicat, znachitelnoluchshe pătrunde în celule bacteriene (Sabath etal 1968 ;. Vogel et al 1971).
Rezistența dobândită la macrolide este cauzata de trei mecanisme principale:
- excreție activă a medicamentului din celula (in stafilococi este codat SARM transportatorului gena, Streptococcus pyogenes-y genei mefA, in Streptococcus pneumoniae - mefE gene),
- scăderea afinității ribozomii la medicament, datorită metilarea lor sub metiltransferazei enzimă inductibilă sau constitutivă (această enzimă este codificată de gene EGTA și egtV GECT)
- hidroliza macrolide prin esteraze enterobacterii (Barth61dmy și colab., 1984).
Al doilea mecanism este mediat de gene EGT, conferă nu numai rezistență la macrolide, ci și la lincosamide și streptogramin (fenotip MLSB). Toate aceste medicamente acționează naodnuitu aceeași țintă, care metilarea duce la formarea de durabilitate. Există un alt mecanism de rezistență la macrolide, descoperit în Bacillussubtilis, Campylobacter spp. și gram-pozitive coci. Aceasta este cauzata de mutatii cromozomiale care schimba structura proteinei 508 subunitatea ribozomului.
Farmacocinetica [citare]
Absorbție [citare]
Eritromicina ca bază absorbită în intestin într-o măsură suficientă, dar nu complet; absorbție are loc în secțiunile superioare ale intestinului subțire. Într-un mediu acid medicamentul este distrus, astfel încât este produs sub formă de tablete în învelișul se dizolvă rezistente la acizi în duoden sau sub formă de capsule conținând granule acoperite cu un înveliș. La primirea pH-ului intestinal scade alimentare și absorbția medicamentului este încetinit. După administrarea orală a 250 mg de concentrația serică maximă de eritromicină atinsă după 4 ore și este de numai 0,3-0,5 ug / ml, și după ingestia unei doze de 500 mg - 0,3-1,9 g / ml. Esterii eritromicină - stearat, estolat și etilsuccinat - sunt mai stabile într-un mediu acid și mai bine absorbit, în special eritromicină estolat (mănâncă aproape nici un efect asupra biodisponibilității). După administrarea orală a eritromicinei estolatul concentrația serică maximă atinsă după 2 ore; la o doză de 250 mg este de aproximativ 1,5 mg / ml, la o doză de 500 mg de -4 mg / ml. Ponderea esterului inactiv au 65-80%, adică concentrația reală de medicament activ este aproximativ aceeași ca și atunci când sunt administrate sub formă de eritromicina bază. Un alt eter, eritromicina succinat de etil, de asemenea, este bine absorbită. După administrarea orală la o doză de 500 mg de concentrația serică maximă de succinat de eritromicină etil obținută în decurs de 1-2 ore, și 1,5 ug / ml (concentrația de medicament activă - 0,5 mg / ml).
Figura 47.3. macrolidele efect (eritromicină-klaritro mitsina și azitromicina) asupra sintezei proteinelor în bacterii.
Pentru ON / în eliberarea eritromicină ca un cui-tobionata și glucoheptonat. Concentrația serică a medicamentului în / într-o mai mare ingestie. După 1 oră după administrarea unei doze de 500-1000 mg este de aproximativ 10 ug / ml.
Azitromicina este rapid absorbit după administrare orală și penetrează în toate țesuturile și fluidele corpului, cu excepția LCR. In preparatele anta-tsidnyh recepție simultană conținând hidroxid de aluminiu și magneziu, concentrația serică maximă a medicamentului este redus, dar nu a redus biodisponibilitatea. Azitromicina nu ar trebui să fie luate cu alimente. La primirea unei doze de saturaŃie (500 mg), concentrația serică maximă a preparatului este eye-lo0,4mkg / ml. Dacă în continuare de droguri luate într-o doză de întreținere de 250 mg 1 dată pe zi, timp de 4 zile, concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru a fost de 0,24 g / ml. Azitromicina este produs și / în introducere. La sfârșitul perfuziei oră, la o doză de 500 mg de concentrația plasmatică de medicament egală cu 4,3 mg / ml.
Distribuția [citare]
Eritromicina este ușor pătrunde în lichidul intercelular, și prezintă activitate antibacteriană în toate țesuturile și fluidele corpului, cu excepția creierului și LCR. Secrețiile prostatice Concentrația eritromicină atinge ser de aproximativ 40%. concentrația medicamentului în evacuarea din urechea medie (ser 50%) poate fi insuficient pentru tratamentul otitei medii cauzate de Haemophilus influenzae. Eritromicina 70-80% de proteinele plasmatice și eritromicină estolat - 96%. Eritromicina traversează placenta; concentrația sa serică la fat este de aproximativ 5-20% din concentrația serică în mamă. Într-un număr semnificativ de produs (50% ser) detectată în lapte.
Claritromicina este metabolizat rapid în prima trecere prin ficat la metabolitul activ, un 14-claritromicinei. Ambele substanțe sunt distribuite pe tot corpul, atingând concentrații mari în celule. Concentrațiile de claritromicină și metabolitul său activ în țesutul este în general mai mare decât serul, iar concentrația în evacuarea din ser în urechea medie depășește 50%. gradul de Claritromicină legarea de proteinele plasmatice este de 40-70%, în funcție de concentrația serică a medicamentului.
Eliminarea [citare]
Farmacocinetica azitromicinei nu este pe deplin înțeles. Principala cale de eliminare - excreția în bilă; a medicamentului este transformat în ficat în metaboliți inactivi. În nealterata cu ieșire urină numai 12% azitromicină. Lungă T1 / 2 (40-68 h) datorită acumulării și legarea de azitromicină în țesuturi.
Aplicație [citare]
In functie de agentul patogen și severitatea infecției cu eritromicina doza orală pentru adulți fiind în mod normal 1-2 g / zi în doze divizate (de obicei, ia medicamente la fiecare 6 ore). Chiar și la o doză de 8 g / zi, oral timp de 3 luni Eritromicina bine tolerată. Dacă este posibil, stearat de eritromicină și eritromicină, nu ar trebui să fie luate chiar înainte de a mânca și imediat după (acest lucru nu se aplică estolat eritromicina si succinat de etil). La copii, doza orală zilnică de 30-50 mg / kg în 4 doze divizate; în infecții severe, poate fi dublată. V / m administrarea nu este recomandată, ca injecție dureroasă. Formulările pentru pe / în (eritromicină sau glucoheptonat eritromicină lakgobionat) utilizate pentru infecții severe, cum ar fi boala legionarului. Doza uzuală -. 0,5-1 g / la fiecare 6 ore Când se tratează eritromicină glucoheptonat la o doză de 1 g / la fiecare 6 ore timp de 4 săptămâni, au fost observate efecte secundare semnificative, cu excepția tromboflebitei la locul de venipunctură.
Claritromicina este produs sub formă de tablete, pulbere pentru suspensie pentru administrare orală și pulbere pentru soluție injectabilă. Medicamentul se administrează, de obicei, de 2 ori pe zi. În infecții ușoare și moderate la copii cu vârsta peste 12 ani și adulți, o doză unică este de 250 mg. Dacă infecție severă (de exemplu, pneumonie) cauzată de un microorganism sau pentru care claritromicinei nu este foarte activ (de exemplu, Haemophilus influenzae), o singură doză de 500 mg. In studiile clinice, la copii cu vârsta sub 12 de ani a fost administrat 7,5 mg / kg, de 2 ori pe zi. Acțiune prelungită comprimat conținând mg claritromicină 500, să ia pe 2 bucati 1 dată pe zi.
Bebelușii azitromicina administrată ca o suspensie pentru ingestie. In otita medie acuta si pneumonie in timpul primei zile a da 10 mg / kg (500 mg), iar a doua zi 4 - 5 mg / kg / zi (maxim 250 mg / zi). Când azitromicină amigdalite și faringite luați o doză de 12 mg / kg / zi (maxim 500 mg / zi) timp de 5 zile.
infecția cu Mycoplasma. Eritromicina (500 mg oral de 4 ori pe zi) a redus durata febrei și cu mico-plasma pneumonia promovează normalizarea mai rapidă a imaginilor cu raze X (Rasch și Mogabgab, 1965). În caz de intoleranță la administrarea orală a eritromicinei se administrează în /. Atunci când infecții micoplasmale eficiente ca și alte macrolide și tetracicline.
Difteria. Eritromicina permite eradicarea Corynebacteri-um diphtheriae la pacienți și purtători. La adulți, tratamentul estolatul eritromicină (250 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile) purtător persistă în 90% din cazuri. Alte macrolide poate fi, de asemenea, eficiente, dar experiența de utilizare a acestora este scăzută, iar utilizarea lor în acest scop nu au fost aprobate de către LAF. Antibiotice (inclusiv eritromicină) nu au nici o influență asupra cursului difterie și nu reduce riscul de complicații; pacienți administrat ser difteriei.
infecții streptococice. Macrolidele sunt eficiente în angina, faringita, scarlatina, erizipelul și celulită cauzate de Streptococcus pyogenes, precum și în pneumonia pneumococică. Aceste medicamente sunt prescrise pentru alergii severe la penicilină. Din păcate, toate cele mai frecvente tulpini rezistente la macrolide. După cum sa menționat deja, penitsillinoustoychivye tulpini de Streptococcus pneumoniae și este adesea rezistente la macrolide.
infecții stafilococice. Eritromicina - pregătirea rezervă tratament shi infecțiilor pulmonare cauzate de penicilina-like și penitsillinoustoychivye tulpini de Staphylococcus aureus. Cu toate acestea, multe tulpini de Staphylococcus aureus, inclusiv comunitare dobandite rezistente la macrolide, astfel încât acesta din urmă este prescris numai în cazul în care sensibilitatea este confirmată iv vitro.
Infecțiile cauzate de Campylobacter spp. Cand gastroenteritei cauzate de Campylobacter jejuni, eritromicină (250-500 mg oral de 4 ori pe zi, timp de 7 zile) accelerează dispariția agentului patogen din fecale și reduce durata bolii (Salazar-Lindo și colab., 1986). La adulți, înlocuiți eritromicină a venit fluorochinolone, foarte activ împotriva Campylobacter spp. și alți agenți patogeni ai infecțiilor intestinale. Dar copiii sunt încă prescrise eritromicina.
Tetanosului. Eritromicina (500 mg oral la fiecare 6 ore timp de 10 zile) sunt utilizate pentru a elimina Clostridium tetani, la pacientii cu alergii la peniciline. Cu toate acestea, terapia cu antibiotice este doar un rol de sprijin în tetanos; fundamentul tratamentului este debridare, menținerea funcțiilor vitale, introducerea toxoid tetanic și eliminarea crizelor.
Efecte secundare [citare]
Eritromicina rareori provoacă reacții adverse grave. Reacții alergice includ febră, erupții cutanate și eozinofilie, care pot să apară în mod individual sau în combinație unele cu altele. După simptome de întrerupere dispar rapid. Cele mai grave efecte secundare - Hepatită holestatiche-cer. Aceasta este cauzată în mare parte estolat eritromicină, foarte rar - etilsuccinat eritromicină sau stearat de eritromicină (Ginsburg și Eichenwald, 1976). Boala începe în aproximativ 10-20 de zile de la inițierea tratamentului cu greață, vărsături și crampe dureri abdominale. Durerea este adesea la fel ca și pentru | colecistita acută, care poate da naștere la o intervenție chirurgicală inutilă. Curând există icter, uneori însoțită de febră, leucocitoză, eozinofilie și valori crescute ale transaminazelor. In ficat biopsiile expune colestază, infiltrarea periportale de neutrofile-Lamy, limfocite și eozinofile și, uneori, necroza hepatocitelor. Manifestările de hepatită rareori persistă mai mult de câteva zile după întreruperea medicamentului. Poate că hepatita colestatică apare ca urmare a unei reacții alergice la estolatul eritromicină (Tolman și colab., 1974). O ușoară creștere a enzimelor hepatice în ser (McCormack și colab., 1977).
Eritromicina la doze mari (eritromicină sau eritromicină glucoheptonat, lactobionat, 4 g / zi / in, sau doze mari de eritromicină estolatul interior) poate fi însoțit de o audiere tranzitorie afectată (Karmody și Weinstein, 1977).