instrucțiuni Diflucan privind indicațiile, contraindicațiile, reacțiile adverse - Descriere

efecte farmacologice

seria triazol antifungic, este un puternic inhibitor selectiv al sintezei de steroli în celulă fungică.

Acesta arată activitatea in vitro a fluconazolului și în infecțiile clinice împotriva cele mai multe dintre următoarele microorganisme: alhicans Candida, Candida glabrata (multe tulpini moderat sensibile), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Fluconazol a demonstrat activitate in vitro împotriva următoarelor microorganisme, dar semnificația clinică este necunoscută: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Ingestiei și / introducere fluconazolul activitate expuse la diferite modele de infecții fungice la animale. Activitatea Demonstrat a preparării micozelor oportuniste, inclusiv cauzate de Candida spp. (Inclusiv candidoză generalizată la animale cu imunitate scăzută), Cryptococcus neoformans (inclusiv infecții intracraniene), Microsporum spp. și Trychoptyton spp. Instalat ca activitatea fluconazolului asupra modelelor de micoze endemice la animale, inclusiv infecții cauzate de dermatitidis Blastomyces, Coccidioides immitis (inclusiv infecția intracraniene) și Histoplasma capsulatum la animale cu normal și imunocompromisi.

Fluconazolul are o specificitate mare pentru enzimele fungice citocromului P450 dependente. Terapia cu fluconazol la 50 mg / zi, timp de până la 28 de zile nu a afectat concentrația plasmatică de testosteron la bărbați sau concentrația de steroizi la femei de vârstă fertilă. Fluconazol 200-400 mg / zi, a avut un efect semnificativ clinic asupra nivelurilor de steroizi endogeni și răspunsul lor la stimularea cu ACTH la voluntari sănătoși de sex masculin.

Mecanisme de rezistență la fluconazol

O rezistență la fluconazol poate avea loc în următoarele cazuri: o schimbare calitativă sau cantitativă a enzimei care este o tinta pentru fluconazol (lanosteril 14-α-demethylase), reducerea accesului la fluconazol țintă, sau o combinație a acestor mecanisme.

mutații punctiforme ale genei care codifica ERG11 pentru o enzimă țintă, conduce la modificarea țintei și pentru a reduce afinitatea la azoli. Creșterea ERG11 rezultate expresia genelor în producerea de concentrații mari de enzimă țintă, care creează necesitatea unor concentrații crescute de fluconazol în lichidul intracelular pentru a suprima toate moleculele enzimei in celula.

Al doilea mecanism major al rezistentei este în excreția activă a fluconazolului din spațiul intracelular prin activarea a două tipuri de transportori implicate în excreția activă (eflux) Preparatele de celule fungice. Aceste transportoare se referă de gene principale mediator codificate de MDR (rezistență multidrog) și superfamiliei transportorului casetei ATP de legare codificate de gene CDR (gene de rezistență la Candida ciuperci spp. Pentru antimicotice de tip azol).

Supraexpresia conduce la gena MDR a rezistenței la fluconazol în același timp CDR supraexpresia genei poate duce la rezistenta la diferite azoli.

Rezistența la Candida glabrata este de obicei mediată de supraexpresia genei CDR, care are ca rezultat o rezistență la multe azoli. Pentru acele tulpini în care MIC este definit ca un intermediar (16-32 ug / ml) Doza de fluconazol maximă recomandată.

Candida krusei trebuie privite ca agenți, care sunt rezistente la fluconazol. Mecanismul de rezistență este asociat cu sensibilitate redusă a enzimei țintă pentru efectele inhibitoare ale fluconazolului.

Farmacocinetica

Farmacocinetica fluconazolului este similar cu pe / în introducere și prin ingestie.

După administrarea orală, fluconazolul este bine absorbit, nivelurile plasmatice (și biodisponibilitatea totală) să depășească 90% din nivelurile de fluconazol în plasma sanguină la / în introducere. ingestia de alimente simultană nu afectează absorbția atunci când este administrat. Cmax este atinsă după 0,5-1,5 ore după administrarea de post fluconazol. Concentrația plasmatică este proporțională cu doza.

90% Css atins de 4-5 zile a după inițierea tratamentului (pentru doze multiple 1 dată / zi).

Administrarea unei doze de încărcare (în ziua 1), de 2 ori doza zilnică medie, atinge Css 90% la a 2-a zi.

Vd este aproape de apă corporală totală. Legarea de proteinele plasmatice este mică (11-12%).

Fluconazolul pătrunde bine în toate fluidele corpului. Nivelurile de fluconazol în salivă și spută sunt similare concentrațiilor din plasma sanguină.

La pacienții cu meningită fungică, concentrațiile de fluconazol în lichidul cerebrospinal sunt de aproximativ 80% din nivelurile din plasma sanguină.

În stratul cornos, epiderm, derm și lichid sudoare sunt atinse concentrații mari care depășesc ser. Fluconazolul se acumulează în stratul cornos. Atunci când primește 50 mg 1 dată / concentrația fluconazol după 12 zile a fost de 73 g / g, și 7 zile după încetarea tratamentului - numai 5,8 mg / g. Atunci când este aplicat într-o doză de 150 mg 1 dată / săptămână. concentrația de fluconazol în stratul cornos în ziua 7 a fost de 23,4 g / g, și 7 zile după a doua doză - 7,1 g / g.

concentrația de Fluconazole în cuie după aplicarea de 4 luni într-o doză de 150 mg 1 dată / săptămână. a fost de 4,05 g / g în sănătoși și 1,8 ug / g în unghiile bolnave; 6 luni după terminarea tratamentului, fluconazol încă determinată în cuie.

Prin compararea concentrațiilor în salivă și plasmă de sânge după o singură doză de fluconazol în doză de 100 mg sub formă de capsule și suspensii pentru administrare orală (clătire și conservare în gură timp de 2 minute și deglutiție) a constatat că Cmax de fluconazol în salivă, după ce a primit suspensia a fost observată după 5 min și 182 de ori mai mare decât Cmax în salivă după ingerarea capsulei (obținută după 4 ore). După aproximativ 4 ore de concentrațiile de fluconazol în salivă au fost similare. AUC0-96 medie în salivă a fost semnificativ mai mare atunci când se iau suspensii decât capsule. Nici o rată diferențe semnificative de excreție a salivei sau a parametrilor farmacocinetici în plasma din sânge atunci când fluconazol aplicat în două forme de eliberare au fost identificate.

Metabolismul și excreția

Fluconazolul este excretat în principal rinichi; aproximativ 80% din doza injectată detectată în urină, într-o formă nemodificată. Clearance-ul fluconazolului este proporțională cu RC. au fost detectate metaboliți circulanți.

T1 / 2 al plasmei este de aproximativ 30 de ore. Lungă T1 / 2 al plasmei poate primi fluconazol o data candidoza vaginală și 1 dată / zi sau 1 dată / săptămână. altă mărturie.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Tabel. Parametrii farmacocinetici ai fluconazolului la copii

* - numărul raportat în ultima zi.

Copiii prematuri (aproximativ 28 de săptămâni de dezvoltare) au fost administrate fluconazol pe / într-o doză de 6 mg / kg la fiecare administrare a treia zi la maximum 5 doze la un timp până când copiii au rămas în ICU. Medie T1 / 2 a fost de 74 de ore (în intervalul 44-185 ore) Ziua 1, cu o reducere a 7-a zi, în medie, până la 53 de ore (în intervalul 30-131 ore), iar în ziua de 13 în medie 47 h (în cadrul 27-68 ore).

Valorile ASC au fost 271 g x h / ml (interval de 173-385 g x h / ml) prima zi, apoi a crescut până la 490 g x h / ml (interval 292-734 g x h / ml) timp de 7 a zi și a scăzut la o medie de 360 ​​g x h / ml (interval 167-566 g x h / ml) până în ziua a 13.

Vd a fost de 1,183 ml / kg (în intervalul 1070-1470 ml / kg) în ziua 1, iar apoi a crescut la o medie de 1,184 ml / kg (în intervalul 510-2130 ml / kg) în ziua 7 și până la 1328 ml / kg (în intervalul 1040-1680 ml / kg), în ziua de 13.

La pacienții vârstnici (65 ani și peste) după o singură aplicare a fluconazolului la 50 mg oral (în unele cazuri cu utilizarea simultană de diuretice), a constatat că Cmax a fost atinsă după 1,3 ore de la administrare și a fost de 1,54 g / ml, valorile medii ale ASC 76,4 ± 20,3 g x h / ml, valoarea medie T1 / 2 a fost de 46,2 ore.

Valorile acestor parametri farmacocinetici este mai mare decât la pacienții mai tineri. Utilizarea concomitentă a diureticelor nu a determinat modificări exprimate ASC și Cmax. Kk (74 ml / min), procentul de medicament evacuate cu urină sub formă nemodificată (0-24 h, 22%) și fluconazol clearance-ul renal (0,124 ml / min / kg) mai mică decât la pacienții vârstnici comparativ cu cei tineri. Valori mai mari ale parametrilor farmacocinetici la pacienții vârstnici tratați cu fluconazol este probabil să fie asociată cu funcția renală redusă, caracteristică vârstei vechi.

- criptococoza, inclusiv meningita criptococice si infectii ale altor site-uri (de exemplu, plămân, piele), inclusiv: la pacienții cu răspuns imun normal și pacienții cu SIDA, beneficiarii de organe transplantate și pacienții cu alte forme de imunodeficiență; terapia de întreținere pentru a preveni recidiva cryptococcosis la pacienții cu SIDA;

- candidoză generalizată inclusiv candidemia, candidoza diseminată și alte forme de infectie invazive cu Candida, cum ar fi infecția peritoneului, endocardului, ochi, respiratorii și căilor urinare, inclusiv la pacienții cu tumori maligne in UTI si care primesc medicamente citotoxice sau imunosupresoare, precum și la pacienții cu alți factori predispun la dezvoltarea candidozei;

- candidoza membranelor mucoase, incluzând membranele mucoase ale gurii și laringe, esofag, neinvaziv infecții bronhopulmonare candiduriei, candidoză orală atrofică cutaneomucoasă și cronice (asociate cu proteza purtarea), inclusiv: la pacienții cu funcție normala a sistemului imunitar și au suprimat; prevenirea recidivei candidozei orofaringiene la pacientii cu SIDA;

- candidoză genitală; Candidoza vaginală acută sau recurentă; profilaxia pentru a reduce frecventa recidivelor candidozei vaginale (3 sau mai multe episoade pe an); Candida balanita;

- prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cu tumori maligne, predispuși la infecții, cum ar fi un rezultat al chimioterapiei citotoxice sau radioterapie;

- micoze ale pielii, inclusiv pedis, corp, zona inghinală, pityriasis versicolor, onicomicoza și infecții cutanate; Candida

- micoze endemice profunde la pacienții cu imunitate normală, coccidioidomicoza, paracoccidioidomicoza, sporotricoza și histoplasmoza.

regim de dozare

Tratamentul poate începe până când rezultatele de cultură și alte teste de laborator. Cu toate acestea, terapia trebuie modificată în consecință, atunci când rezultatele acestor studii vor fi cunoscute.

Doza zilnică de fluconazol depinde de natura și severitatea infecției fungice. Candidoza vaginala este eficace în majoritatea cazurilor, o singură doză de medicament. Pentru infecții care necesită administrarea repetată a tratamentului medicamentos antifungic trebuie să continue până la dispariția semnelor clinice sau de laborator ale infecției fungice. Pacienții cu SIDA si meningita criptococica sau candidoza orofaringiană recurentă pentru prevenirea reapariției infecției este de obicei terapia de susținere necesară.

Adulții cu meningită criptococică și infecții criptococice la alte site-uri în prima zi este prescris o medie de 400 mg, iar tratamentul este continuat apoi în doza de 200-400 mg 1 dată / zi. Durata infectiei criptococice tratamentului depinde de prezența efectului clinic și micologic; în meningita criptococică tratamentul este de obicei continuat timp de cel puțin 6-8 săptămâni.

Pentru prevenirea recidivei meningitei criptococice la pacientii cu SIDA dupa terminarea cursului complet de tratament al terapiei primare Fluconazole, 200 mg / zi poate fi continuată pe o perioadă foarte lungă.

Când candidemia, candidoza diseminată și alte infecții invazive cu Candida este o doză medie de 400 mg în prima zi, urmată de 200 mg / zi. În funcție de gravitatea efectului clinic, doza poate fi crescută la 400 mg / zi. Durata tratamentului depinde de eficacitatea clinică.

Când candidozei orofaringiene medicament este prescris o medie de 50-100 mg 1 dată / zi, timp de 7-14 zile. Dacă este necesar, la pacienții cu depresie severă a imunității, tratamentul poate fi continuat pentru un timp mai îndelungat. In candidoza orala atrofica asociata cu purtarea protezelor dentare, medicamentul este administrat într-o doză medie de 50 mg 1 dată / zi timp de 14 zile, în asociere cu agenți antiseptici locali pentru tratamentul protezare.

In alte infecții cu Candida ale membranelor mucoase (cu exceptia candidozei genitale), cum ar fi esofagita, neinvaziv infecții bronhopulmonare candiduriei, candidoza ale pielii și mucoaselor, doza efectivă este o medie de 50-100 mg / zi, când durata tratamentului de 14-30 zile.

Pentru a preveni repetarea candidozei orofaringiene la pacientii cu SIDA, după finalizarea unui ciclu complet de fluconazol terapiei primare pot fi atribuite la 1 150 mg o dată / săptămână.

candidoză vaginală, fluconazol a primit o singură doză orală de 150 mg.

Pentru a reduce frecventa recidivelor formularea candidoza vaginală pot fi aplicate la o doză de 150 mg 1 dată / lună. Durata tratamentului este determinată în mod individual; variază între 4 și 12 luni. Unii pacienți pot necesita aplicarea mai frecventă. Utilizarea de medicament într-o doză unică la copii cu vârsta sub 18 ani și la pacienții în vârstă de peste 60 de ani, fără prescripție medicală nu este recomandată.

Când balanitis cauzate de Candida spp .. fluconazol administrată o dată la o doză de 150 mg pe cale orală.

Atunci când micoză endemică profundă poate necesita utilizarea medicamentului la o doză de 200-400 mg / zi, timp de până la 2 ani. Durata tratamentului este determinată în mod individual; este la Coccidioidomicoza - 11-24 luni, cu paracocciodioidomicoza - 2-17 luni, cu sporotricoza - 1-16 luni si histoplasmoza - 3-17 luni.

La copii. Ca și în cazul infecțiilor similare la adulți, durata tratamentului depinde de efectul clinic și micologic. Doza zilnică pentru copii nu trebuie să o depășească pe cea a adulților. ® Diflucan aplicat zilnic 1 ora / zi.

Pentru a suprima meningita criptococică recurență la copii cu SIDA Doza recomandată Diflucan formulare ® este de 6 mg / kg / zi.

Pentru prevenirea infecțiilor fungice la pacienții cu imunitate redusă. în care riscul infecție asociat cu neutropenie care se dezvoltă ca rezultat al chimioterapiei citotoxice sau radioterapie, medicamentul este prescris pentru 3-12 mg / kg / zi, în funcție de gravitatea și durata neutropeniei induse de conservare.

În aplicarea medicamentului la copii cu vârsta sub 4 săptămâni și trebuie ținut cont de faptul că nou-născuții de fluconazol afișate încet.

In primele 2 săptămâni de viață a medicamentului este administrat în aceeași doză (în mg / kg) ca și copiii mai mari, dar cu un interval de 72 oră.

Copiii cu vârsta cuprinsă între 3 și 4 săptămâni de viață, aceeași doză este administrată la fiecare 48 de ore.

La pacienții vârstnici cu nici un semn de insuficiență renală secundară la doza de medicament prescrisă. Pacienții mai vârstnici cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Fluconazol provine în principal din urină sub formă nemodificată. Pentru o singură administrare a unei modificări a dozei nu este necesară. inițial Pacienții (inclusiv copii) cu afectarea funcției renale după utilizarea repetată a medicamentului trebuie să intre o doză de încărcare de 50 mg la 400 mg, doza zilnică (în funcție de afișaj) se determină conform tabelului următor.