Capecitabină (capecitabinum) - descrierea substanțelor, instrucțiunea, utilizarea, contraindicații și formula

Natura substanței capecitabina

derivatul antimetabolit fluoropirimidina carbamat, cu greutate moleculară 359.35, solubilitatea în apă - 26 mg / ml la 20 ° C

farmacologie

Actiunea farmacologica - anti-tumoral.

Acesta este activat în țesutul tumoral și exercită un efect citotoxic selectiv; capecitabina in activitatea citotoxică in vitro nu este. Corpul se transformă în 5-fluorouracil (5-FU), care este metabolizat în continuare. Formarea 5-FU de la capecitabina are loc în țesutul tumoral (sub acțiunea tumorii timidinei factor angiogenic), care reduce expunerea sistemică la 5-FU pe țesutul sănătos. Atât celulele sanatoase si tumorale metabolizează 5-FU în metaboliți activi citotoxici: monofosfat 5-fluor-2'-deoxiuridină (FdUMF) și trifosfat 5-fluorouridinei (FUTF). Metaboliții 5-FU distrug celulele prin două mecanisme diferite. În primul rând, FdUMF și cofactor folat, N 5-10 -metilentetragidrofolat se leagă covalent la timidilat sintaza pentru a forma un complex terțiar care perturbă formarea de timidilat uracil - precursor timidina (. Trifosfat timidin Necesar pentru ADN-ul sintezei lipsa ei duce la inhibarea diviziunii celulare). În al doilea rând, în timpul sintezei enzimelor nucleu ARN de transcripție poate încorpora în mod eronat FUTF loc trifosfat uridin (UTP), iar această metabolice „eroare“ penalizată procesarea ARN și sinteza proteinelor.

Posibilitatea de utilizare ca capecitabina de droguri de selectie in cancerul de colon metastatic (colorectal) cancer. Rata totală de remisiune obiectiv a fost de 25,7% în tratamentul cu capecitabină și 16,7% în tratamentul conform schemei - in / folinat de calciu la o doză de 20 mg / m2, urmat de I / administrarea prin pulverizare a 5-FU la o doză de 425 mg / m 2 în zilele 1-5 la fiecare 28 de zile (p<0,0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости были сравнимы.

A confirmat eficacitatea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul cancerului de sân avansat sau metastatic după eșecul chimioterapiei citotoxice constând din antracicline. Capecitabină (1250 mg / m2, de 2 ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de o saptamana in afara) in asociere cu docetaxel (in / in perfuzie timp de 1 oră 75 mg / m2 la fiecare 3 săptămâni 1) îmbunătățește supraviețuirea, crește o rată de remisiune obiectivă, timpul până la progresia bolii sau deces.

Capecitabina nu are efect mutagen in vitro pe celule bacteriene (testul Ames) și celule de mamifer (test de mutație genetică în hamster chinezesc V79 / HPRT). Afiseaza efectul clastogenic in vitro asupra limfocitelor din sânge periferic uman. Capecitabina este teratogen (anoftalmie, microftalmie, oligodaktiliya, polidactilie, sindactilie, expansiunea ventricule și colab.) Și mortalitate crescută a embrionului la șoareci la o doză de 198 mg / kg / zi. La maimuțe la o doză de 90 mg / kg / zi, a arătat, de asemenea, o creștere a morții embrionului în timpul organogenezei. La femelele de șoarece la o doză de 760 mg / kg / zi a determinat o scădere a fertilității la bărbați - modificări degenerative ale testiculelor (scad numărului de spermatozoizi).

După administrarea orală, capecitabina este absorbit rapid și complet din tractul gastro-intestinal. după care este transformarea ei în metaboliți, 5'-deoxi-5-fluorocitidină (5'-DFCR) și 5'-DFUR. ingestia de alimente simultan reduce viteza de absorbție a capecitabinei, dar cantitatea AUC 5'-DFUR și metabolitul următor - 5-FU - afectează ușor. Prin administrarea medicamentului la o doză de 1250 mg / m 2 postprandial Cmax capecitabinei, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU și metabolitul inactiv alfa fluoro beta-alanină (FBAL) în ziua 14 au fost, respectiv 4, 47; 3.05; 12.1; 0,95 și 5,46 ug / ml. Timpul pentru a atinge Cmax a fost de 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 și 3,34 ore și ASC - 7,75; 7,24; 24.6; 2,03 și 36,3 ug / h / ml, respectiv.

Capecitabina inițial hidrolizat de carboxilesterază în ficat 5'-DFCR, care este transformată în 5'-DFUR prin acțiunea citidin dezaminază a ficatului și țesuturile tumorale si metabolizat in continuare la 5-FU prin acțiunea timidin fosforilaza. 5-FU este metabolizat în metaboliți activi și FdUMF FUTF și mai puțin toxice 5-fluoro-5,6-dihidro-fluorouracil (sub acțiunea dihidropirimidin dehidrogenaza). Ultimul metabolizat (ca rezultat al scindării inelului pirimidinic) în metaboliți inactivi - acid 5-ftorureidopropionovoy FBAL.

Legarea proteinelor (în principal de albumină) capecitabinei, 5'-DFCR, 5'-DFUR și 5-FU sunt, respectiv, 54, 10, 62 și 10%. T1 / 2 capecitabinei, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU și FBAL este de 0,85; 1.11; 0,66; 0,76 și 3,23 ore, respectiv.

Parametrii farmacocinetici capecitabinei, 5'-DFCR și 5'-DFUR la 1 si 14 zile nu a fost diferită într-o serie de doze terapeutice, sunt dependente de doză, cu excepția 5-FU. 5-FU ASC a crescut cu ziua 14 și 30-35% nu crește și mai mult.

Scrie în principal în urină - 95,5%; Fecalele - 2,6%. Metabolitul principal în urină este FBAL (57% din doză), aproximativ 3% din doza excretată nemodificată în urină. La pacienții cu ușoară până la moderată insuficiență hepatică, din cauza bolii metastatice, la pacienții vârstnici parametrii farmacocinetici și procesele bioactivare de capecitabină clinic nu sa schimbat în mod semnificativ. FBAL ASC a crescut la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (creșterea vârstei de 20%, însoțită de o creștere a ASC FBAL 15%), care este, probabil, din cauza unei modificări a funcției renale.

Rezultatele studiului farmacocinetic efectuat la pacienții cu cancer, cu grade diferite (de la ușoară până la severă), insuficiență renală au arătat că farmacocinetica medicamentului nemodificat și 5-FU nu depinde de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei afectează valoarea AUC 5'-DFUR (ASC a crescut cu 35% - în reducerea creatinină Cl 50%) și FBAL (creștere a ASC de 114% - în timp ce reducerea creatinină Cl 50%). În insuficiența renală severă (Cl creatininei mai mic de 30 ml / min) modifică proprietățile farmacocinetice nu au fost studiate.

Aplicarea capecitabină substanței

Cancerul de sân (avansat local sau metastatic). Monoterapia - după eșecul chimioterapie droguri din grupul taxani (paclitaxel) sau o antraciclină sau un număr de contraindicații pentru antraciclina chimioterapie. Terapia combinată cu docetaxel - lipsa de eficiență medicamente chimioterapie, inclusiv antracicline. Cancerul de colon (metastazat).

Contraindicații

Hipersensibilitate (inclusiv la fluorouracil și istoricul altor fluoropirimidină), insuficiență renală severă (Cl creatininei sub 30 ml / min), dihidropirimidin deficit de dehidrogenaza; atunci când sunt combinate cu un tratament cu docetaxel, trebuie luate în considerare contraindicații pentru utilizarea docetaxel.

Limitări la utilizarea

CHD. hiperbilirubinemie, boli hepatice metastatice cu încălcarea funcțiilor sale, în vârstă sau cu vârsta copiilor (18 ani).