Abordări actuale în tratamentul bolii Parkinson precoce

D.V.Artemev, A.V.Obuhova
Moscova Academia Medicală. IMSechenov

Boala Parkinson - o, boală cronică progresivă a sistemului nervos, a descris pentru prima dată acum aproape 200 ani, James Parkinson. Boala este degenerarea neuronilor dopaminergici nivelelor substantia nigra și scăderea dopaminei în ganglionii bazali. În plus, în patogeneza bolii joacă un rol exces relativ de acetilcolină și glutamat, și sinteza insuficientă a norepinefrinei și serotoninei.

Cauzele bolii nu au fost stabilite în mod concludent. Boala este în principal sporadice, ereditara a relevat mai puțin de 5% dintre pacienți. Aparent, boala Parkinson (PD) este o boală multifactorială în care dezvoltarea mecanismelor de varsta, genetica si factorii de mediu implicați. Conform unui număr mare de studii epidemiologice, frecvența PD la populația crește cu vârsta. În grupa de vârstă peste 60 de ani de pacienți în vârstă a fost de 1%, în timp ce în populația în vârstă de 85 de ani - 2,6%. Creșterea speranței de viață și tendința de îmbătrânire treptată a populației în ultimele decenii a condus la o creștere a prevalenței PD. Debutul bolii este cel mai adesea legată de vârsta de 55-60 ani, uneori, boala se poate dezvolta înainte de vârsta de 40 de ani (parkinsonism, cu debut precoce) sau de 20 de ani (juvenila parkinsonism). Bărbații se îmbolnăvesc mai des decât femeile. au fost identificate diferente rasiale semnificative in modelele de boala, conform unor studii epidemiologice moderne [1].

Recunoașterea etapelor inițiale ale PD cauzează adesea dificultăți mari și necesită o căutare în trepte de diagnosticare. Primul pas este de a se diagnostica sindromul Parkinson, diferențiindu-l de condiții similare din exterior. De multe ori, primul semn al bolii la pacienții cu Parkinson diagnosticată greșit plechelo-melasă periartrita, dureri lombare, insuficiență circulatorie cerebrală cronică, depresie. Pe de altă parte, se poate observa și supradiagnosticarea parkinsonismul, atunci când un număr de state în mod eronat tratate ca parkinsonismului. Cel mai adesea este tremorul esential, depresie, hiper și hipotiroidism, plimbare apraxia si altele Pentru diagnosticul parkinsoniene Sindromul condiție este disponibilitatea unui hipokinezie (reducerea progresivă a ritmului și gama de mișcare), care este combinat cu cel puțin unul dintre următoarele simptome. - rigiditate musculară, tremor de repaus, instabilitate posturală.

Al doilea pas este de a stabili diagnosticul nosologică. Diagnosticul diferential se face cu PD Parkinsonism secundar (în mod frecvent un medicament și vasculară) și degenerare multisistemică, parkinsonism combinatie manifestata clinic cu alte sindrom neurologic (paralizie supranucleară progresivă, atrofie sistemică multiplă, demență cu Lewy și colab.). Criteriile pentru confirmarea diagnosticului de PD: începerea unilaterală a păstrării asimetria simptomelor în stadii avansate, un tremor tipic de repaus, treptat evoluție progresivă, eficiența ridicată a agenților dopaminergici la dezvoltarea fluctuațiilor motorii și dischinezie după câțiva ani de la începerea tratamentului.

PD Diagnosticul este clinic avantajos. Până în prezent, nici unul dintre laborator disponibile și metode instrumentale de investigare (cu excepția PET sau SPECT) nu are caracter informativ pentru a confirma diagnosticul, iar utilizarea acestor metode este direcționată în principal, cu excluderea altor cauze posibile ale dezvoltării sindromului Parkinson.

In tratamentul PD sunt două domenii principale de interes: terapia neuroprotectoare și simptomatic.

Scopul terapiei neuroprotector este de a incetini degenerarea neuronilor din creier. Bazat pe prezent cunoscute mecanismele patogenice dezvoltare a BP ca un medicamente neuroprotectoare studiat, efectul care are ca scop reducerea stresului oxidativ, efectul toxic de stimulare glutamat și procesele neurotrofice. Conform datelor experimentale are inhibitori neuroprotectoare proprietăți de monoamin de tip B-oxidază (MAO-B), amantadină, și agoniști ai receptorilor de dopamină (ADR). Cu toate acestea, numeroase studii clinice nu au reușit până în prezent să furnizeze dovezi fără echivoc a acțiunii protectoare a acestor grupe de medicamente, dar neuroprotector cele mai promițătoare ar trebui să recunoască ADR [2, 3].

Zona cea mai dezvoltată a terapiei PD este o terapie simptomatică. echilibru neurotransmițătorilor în PD se caracterizează printr-o scădere a nivelului dopaminei și activitatea sistemelor colinergice și glutamatergic a crescut, prin urmare, farmacoterapia are ca scop corectarea acestor anomalii. Deoarece principalele manifestări motorii ale bolii sunt asociate în principal cu o reducere a dopaminei in striatum, tratamentul trebuie să urmărească creșterea activității sistemului dopaminergic. Există următoarele moduri de a reface deficitul de dopamină:

Levodopa - un precursor metabolic al dopaminei.
agonisti dopaminergici stimulează direct receptorii dopaminei.
Inhibitorii MAO-B reduce descompunerea dopaminei în sinapsă.
Inhibitorii catecol-O-metil transferazei (COMT) reduce catabolism levodopa periferic, să prelungească perioada de plasmă de înjumătățire.

In plus fata de medicamente dopaminergice utilizate in tratamentul medicamente PD care suprima activitatea colinergică a crescut, - activitatea anticolinergică și reduc sistemele glutamatergice - formulări amantadină.

Tratamentul este, de preferință, a început cu monoterapia, crescând treptat doza până optimă (metoda de titrare a dozei). Dacă după atingerea dozei terapeutice maxime timp de 1 lună nici o regresie a simptomelor sau vindeca prost tolerate, este necesar să se înlocuiască de droguri. În cazul în care medicamentul are un efect insuficient sau doze crescute este dificilă din cauza tolerabilitate, ar trebui să ia în considerare adăugarea unui al doilea agenți antiparkinsonieni din alte grupe farmacologice. In unele cazuri, terapia combinată realizează un efect bun în numirea unor doze mai mici de medicamente care reduc riscul potențial de efecte secundare ale fiecărui medicament.

Cel mai eficient medicament pentru tratamentul PD este levodopa. Apariția de levodopa a dus la schimbări fundamentale în viața pacienților cu PD, în ziua de azi ele rămân fundamentul în tratamentul acestei boli. Atribuirea lor este posibilă în orice stadiu al bolii cu inadaptare semnificativă a pacientului. Cu toate acestea, câțiva ani de la începerea tratamentului cu levodopa potential terapeutic al medicamentului este redus și majoritatea pacienților dezvolta reacții adverse sub formă de fluctuații motorii și diskinezie. Aceste complicații sunt consecința aproape inevitabilă a progresiei bolii, dar poate fi asociat cu un tratament săraci [6].

În ciuda faptului că preparatele altor grupuri sunt inferioare în eficacitatea lor de levodopa de droguri, în stadiile incipiente ale bolii sunt adesea preferinta acestora. Pacienții au fost vârsta tânără și mijlocie (60 de ani), care nu au tulburări cognitive și mentale, terapia de obicei, începe cu unul dintre următoarele medicamente: amantadina, inhibitori MAO-B, anticolinergice sau ADR.

Amantadina a fost inițial medicament antiviral, a cărui efect anti-parkinsoniene a fost găsit întâmplător în numirea pentru prevenirea gripei. efect Amantadina principal antiparkinsonian atribuit blocarea receptorilor de glutamat (cu care probabil se leagă și efectul său neuroprotector). În plus, amantadina sinteza crescută a neuronilor dopaminergici din substantia nigra, spori eliberarea sa în fanta sinaptică și blochează recaptarea dopaminei, precum și asigurarea unui efect holinoliticheskoe moale. Acestea pot fi administrate în stadiile incipiente ale bolii ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene pe etape desfășurate și tardive ale PD. Acesta are un efect moderat asupra bradikinezie și rigiditate, tremor, care afectează puțin. La unii pacienți cu amantadina dezvolta umflarea gleznelor și livedo reticularis. Poate că dezvoltarea efectelor secundare centrale și sub formă de confuzie și halucinații.

inhibitori MAO-B inhibă descompunerea dopaminei și creșterea concentrației sale în fanta sinaptică. Acestea sunt utilizate ca monoterapie în deschiderea BP sau în combinație cu levodopa în stadiile mai târzii ale bolii. Practic prescripțiile acestui grup în stadiile incipiente ale bolii pe baza efectului neuroprotector putative datorită inhibarea peroxidării experimental reacțiilor. Recent, acest grup de medicamente sunt utilizate relativ rar, datorită unui efect simptomatic ușoară și lipsa de dovezi clare pentru un efect neuroprotector.

Anticolinergice. Mecanismul lor de acțiune este asociată cu o scădere a activității funcționale a sistemului colinergic, reconstruind astfel echilibrul dopaminergică și activității colinergice, încălcări în legătură cu un deficit de dopamină. Anticolinergicele au fost istoric, primele mijloace pentru tratarea PD, dar acum domeniul de aplicare a acestora din ce în ce se îngustează din cauza efectului terapeutic insuficient și efecte secundare frecvente. Efectele secundare ale acestui grup de medicamente sunt clasificate în periferice (ccomodation, midriază, uscăciunea gurii, retenție urinară și constipație) și centrale (tulburări de memorie și alte funcții cognitive, confuzie, halucinații). Anticolinergice nu este numit la vârstnici și la pacienții cu tulburări neuropsihice din cauza riscului ridicat de a dezvolta complicații menționate mai sus. contraindicații drepte pentru anticolinergice destinație sunt adenom de prostata, glaucom, aritmii cardiace, tulburări cognitive. Datorită eficienței relativ ridicat în ceea ce privește aplicarea de repaus tremorul a acestui grup de medicamente este justificată la pacienții tineri cu forma tremor a bolii.

Agoniștii receptorilor de dopamină (ADR). Interesul pentru acest grup de medicamente a apărut pentru o lungă perioadă de timp. în urmă cu peste 30 de ani au fost utilizate prima generație de RAM, derivate din ergotamina. Cu toate acestea, încercările de a utiliza aceste medicamente în monoterapie în stadiile avansate ale bolii în loc de levodopa dat un rezultat negativ - randamentul a fost semnificativ mai mică decât cea a levodopa. Prin urmare, ADR utilizat în principal pentru a spori efectul levodopa în etapele ulterioare ale bolii. Mai mult decât atât, derivați de ergotamina sunt slab tolerate datorită apariției frecvente a efectelor secundare, cum ar fi greață, vărsături, hipotensiune arterială ortostatică. Administrarea cronică a acestor medicamente pot dezvolta retroperitoneal sau fibroza pulmonara. Datorită capacității limitate de a folosi derivați ai ergotaminovyh întrebare au apărut de droguri sintetice care au afinitate pentru receptorii de dopamină.

RA Apariția neergolinovyh, cum ar fi pramipexol și ropinirol, să revizuiască în mod semnificativ tactica pacientilor cu PD. Pacienții care primesc levodopa, adăugarea de RAM pentru a reduce doza și, în consecință, reduce riscul și severitatea fluctuațiilor motorii si dischineziei. In ultimii ani, un interes crescând în utilizarea RAM într-un stadiu incipient, astfel, în imposibilitatea de a prelungi perioada de timp înainte de administrare la un pacient de levodopa [7-10].

RAM, în special stimula pramipexol direct receptorii dopaminei în bypass-ul degenerate neuronilor nigrostriatali, in timp ce poseda o perioadă de înjumătățire lungă, asigură o stimulare fiziologică uniformă continuă a receptorilor pentru dopamină. Într-un stadiu incipient al bolii eficacitatea acestui grup se apropie de eficacitatea levodopa. Cei mai multi cercetatori considera ADR (Mirapex, ropinirol), ca agenți de primă linie la pacienții cu stadiu incipient PD. ADR efect simptomatic se manifestă în raport cu toate simptomele majore ale bolii Parkinson (hipokinezie, rigiditate și tremor). Exprimat un efect pozitiv asupra drogurilor tremor în acest grup diferă de majoritatea anti-drog și se poate aplica cu succes în forma tremorului a bolii [10-12].

In prezent, agoniști ai receptorilor de dopamină (pramipexol) sunt considerate ca medicamente de primă alegere pentru pacientii cu stadiu incipient PD. Acest lucru implică o serie de avantaje ale acestui grup de medicamente:

mai mare (comparativ cu levodopa) timp de înjumătățire și stimulare mai tonic receptorilor postsinaptici;
risc mai mic de fluctuații motorii și diskinezii;
o eficacitate clară împotriva tremor;
lipsa de concurență cu amino acizi alimente, care vă permite să ia droguri, indiferent de masa;
nu este nevoie de metabolizării în continuare în SNC;
efect antidepresiv anumitor medicamente.

Astfel, având în arsenalul său un număr de medicamente antiparkinsoniene, este necesar să se dezvolte programul terapeutic individual pentru fiecare pacient în funcție de gradul de neadaptare funcțional, vârsta, severitatea bolii si a simptomelor individuale pentru efectele secundare ale terapiei. Noi nu ar trebui să depună eforturi pentru eliminarea completă a simptomelor bolii. Obiectivul terapiei este de a restabili activitățile zilnice maxime utilizând dozele minime de droguri.

Este cunoscut faptul ca severitatea bolii este direct dependentă de gradul de epuizare a dopaminei in striatum. În stadiile inițiale ale bolilor prin deficit de dopamina exprimat minimal, in ciuda degenerarea considerabila a neuronilor din substantia nigra. Acest lucru se datorează faptului că neuronii dopaminergici rămase cu o viteza mai mare sintetizează și eliberează dopamină. Ca urmare a acestei PD stadiu incipient poate fi considerat parțial compensate.

În cazul în care simptomele încep să împiedice activitatea profesională sau de uz casnic de pacienti, numit de terapie simptomatică constantă. Pacienții aveau vârstă tânără și mijlocie (60 ani), în absența somatice concomitente sau terapie tulburări psihice de obicei începe cu RAM, amantadina sau inhibitori MAO-B. În același timp, în funcție de majoritatea cercetătorilor, este preferabil să se numirea ADR, care se datorează o putere mai mare și durata efectului. Pacienții vârstnici, în special asociate cu tulburări cognitive și fizice, preferabil monoterapie doze moderate de levodopa.

Pacienții cu o predominanță de jitter, împreună cu ADR suplimentar poate avea un β-blocant sau o mică doză de clonazepam (mai ales atunci când sunt combinate tremor de repaus și tremor postural, cinetice).

În caz de eșec pentru a crește doza de medicament din cauza tolerabilitate pentru a spori efectul medicamentelor antiparkinsoniene poate fi utilizat în combinație unele cu altele. Terapia combinată în cele mai multe cazuri, se poate realiza un efect bun în numirea unor doze mai mici de medicamente, ceea ce reduce efectele secundare potențiale ale fiecărui medicament. Pe de altă parte, polifarmakoterapiya inadecvat (combinație de mai mult de 3 agenți) este de dorit, deoarece aceasta poate contribui la manifestarea evenimentelor adverse.

De-a lungul bolii au nevoie de sprijin psihologic, dar acest lucru este valabil mai ales într-un moment în care pacientul învață despre diagnosticul său și încearcă să se adapteze la o boala cronica progresiva. Pacientul și familia sa ar trebui să fie explicat posibilitatea reală a terapiei PD. Împreună cu controlul tulburărilor motorii necesită evaluarea dinamică a stării emoționale a pacientului. În cazul depresiei și / sau anxietății ar trebui să fie un tratament complet al acestor tulburări prin farmaco și psihoterapie.

O metodă suplimentară importantă de tratament al PD este un exercițiu terapeutic. Există un efect pozitiv de exercitare asupra numărului de simptome PD (hipokinezie, tulburări posturale), în plus, exercitarea ajută la reducerea riscului de modificari musculo-scheletice secundare, care sunt o consecință a hipokinezie și rigiditate. exerciții terapeutice ar trebui să includă exerciții de stretching pentru mușchii, menținând flexibilitatea și de formare de coordonare.