Tratamentul cancerului cu anticorpi monoclonali (MCA)

Tratamentul cancerului cu anticorpi monoclonali (mAb). oportunități

Studii de anticorpi monoclonali (mAb) și conjugații lor pentru terapia anti-tumorală într-un stadiu incipient. In ciuda acestui fapt, în modele animale și în studiile clinice sa demonstrat un efect terapeutic folosind anticorp nemodificat și anticorp conjugat la medicamente, toxine și radionuclizi.

Înainte de anticorpi monoclonali (mAb) în terapia antitumorală sunt oportunități bune, datorită specificității ridicate a reacțiilor antigen-anticorp. Anticorpii conjugați cu izotopi pot fi folosite pentru diagnosticarea si tratamentul afectiunilor maligne. Cu toate acestea, există probleme serioase legate de toxicitate potențială datorită acumulării nespecifice de radionuclizi sau toxine în organele.

Acest lucru poate preveni introducerea unor astfel de anticorpi în terapia antitumorală. Există o ipoteză care reduce toxicitatea medicamentului si de a spori activitatea anti-tumorale, prin utilizarea calitativă conjugat creștere specificitate. Pentru a dovedi această ipoteză, sunt necesare studii clinice.

Majoritatea anticorpilor monoclonali murini (mAb) crescuți împotriva tumorilor umane, activeaza slab sistemul imunitar. Îmbunătățirea situației poate dezvolta anticorpi anti-tumorale de origine umană. Acest lucru este împiedicat de doi factori: în primul rând, nu există linii adecvate de celule tumorale umane, care pot îndeplini aceeași funcție ca și celulele de mielom de șoarece în tehnologia hibridoma; pe de altă parte, nici o metodă stabilită pentru imunizarea unui om pentru a obține un IgG anti-tumoral de mare specificitate.

Prin urmare, am dezvoltat tehnologia ADN-ului recombinant. permițând obținerea anticorpului himeric prin drenarea genei care codifică regiunea constantă a lanțului greu de imunoglobulină umană și gena murină care codifică regiunea variabilă a unui anticorp antitumoral. Această tehnologie a produs gene recombinante capabile să exprime anticorpi cu afinitate crescută, furnizarea unui răspuns imun adecvat la om.

Astfel, modificarea anticorpilor anti-tumori murine sau accesoriile lor unele molecule Ucigași - cele mai promițătoare metodele de imunoterapie. dezbatere cu privire la posibila creștere a eficienței tratamentului atunci când se utilizează anticorpi conjugați cu agenți chimioterapeutici, radionuclizi și toxinele bacteriene continuă; mai ales interesante sunt ultimele două.

Radionuclizii sunt atractive ca particule konyugiruemyh cu anticorpi monoclonali (ICA) și care au un efect citotoxic. Conjugați cu activitate specifică redusă poate fi utilizată ca un instrument de diagnostic pentru imagistica tumorii. Rezultatele obținute pot fi utilizate în calcule dozimetrice indice terapeutic pentru conjugatele cu activitate specifică mai mare.

Utilizarea radionuclizi poate rezolva problema eterogenitatea compoziției antigenice a modulării celulelor tumorale si internalizare a moleculei de antigen-MHC, ca izotop radioactiv capabil de a ucide la o distanță de mulți centimetri. Aceste presupuse avantaje, cu toate acestea, reduce specificitatea tratamentului și trebuie utilizat cu precauție în metastazele hepatice, deoarece Anticorpii marcați cu un radioizotop poate duce la hepatotoxicitatea.

În plus, există limitări tehnice privind utilizarea anumitor izotopi din cauza instabilității conjugate. În mod ideal, izotopul ar trebui să aibă o activitate specifică ridicată să fie de scurtă durată, au un impact dramatic asupra o mică distanță, pentru a fi sigure pentru utilizare, au proprietăți anumite și stabile ale unui conjugat și excretat rapid. În prezent, nici unul dintre radionuclizilor nu îndeplinește toate aceste criterii.

Ca și componente ale anticorpilor monoclonali citotoxice (mAb) folosind prospectiv toxine naturale, cum ar fi Pseudomonas endotoxina și lanț A de ricin. Acești agenți prezintă un efect citotoxic datorită inhibării ireversibile a sintezei proteinelor. Ele catalizează inhibarea factorului de alungire-2 ribozilare sau Adenozintrifosfat, procesele necesare pentru sinteza proteinelor. Inhibarea atât de eficient încât molecula 1 sau 2 toxina poate ucide o celulă.

Toxinele de obicei, format din două circuite separate. Lanțul A este lanț activ component B toxic este responsabil pentru legarea toxinei la celula si penetrarea sa în citoplasmă după retseptosomy formarea. Un lanț de izolat, în esență, non-toxic, deoarece nu este în măsură să pătrundă în celulă. Odata ce toxina se leagă la țintă apare endocitoză mediată de receptor și toxina intră în celulă. Astfel, pentru manifestarea toxinei sale proprietăți necesită legarea și internalizare. Din acest motiv, ele sunt foarte specifice.

Înalta Specificitatea imunotoxine conduce la faptul că un tip de anticorp monoclonal (mAb) cauzeaza moartea doar acele celule care exprimă antigenul strict specific, care este o problemă, având în vedere eterogenitatea antigenică a oricărei tumori maligne. „Cocktail“ conjugat Toxina poate depăși acest obstacol și de a salva specificitatea ucigaș din cauza necesității de a internaliza. O altă problemă este că antigenele celulelor tumorale nu pot diferi de antigeni normale, rezultând în urmă devin ținte pentru toxine.

Nevoia de internalizare ingusteaza anticorpii utilizați cuplați la toxine, ca Unele antigene sunt evacuate sau prost internalizate. Căutarea de anticorpi anti-tumorali adecvați; posibili candidați pot fi anticorpi la componente ale celulelor în creștere activă, cum ar fi receptori de factori de creștere și transferină. Acești anticorpi sunt internalizate și furnizează cu succes specificitatea acțiunii asupra celulelor tumorale, care sunt caracterizate prin creșterea necontrolată, ceea ce le distinge de celulele normale, împărțind o viteză mai mică. Astfel de anticorpi pot fi utilizate cu succes pentru tratamentul cancerului ovarian intraperitoneală, ca în cazul bolii divid rapid celulele din cavitatea abdominală sunt prezentate celule ovariene numai maligne.

Unele dintre studiile clinice au fost conjugate monoclonali; Rezultatele preliminare obținute prin anticorpul conjugat antiferritinovym 131l, dovada eficienței lor pentru tratamentul carcinomului hepatocelular. Este de așteptat ca toate conjugatele ICA va fi transportat direct la ficat. Mab îndreptate împotriva antigenelor de pe suprafața celulei împreună cu imunoconjugate sau complement dovedit eficient în transplantul de măduvă osoasă autologă.

Acestea au fost utilizate pentru purificarea in vitro a măduvei osoase de celule T normale, pentru a reduce riscul de reacție „grefă contra gazdă“ sau a celulelor maligne. Anticorpii conjugați sunt de asemenea importante în determinarea stadiului bolii. Astfel de anticorpi sunt utilizați în limfom cu celule T sau de piele melanom. MAB marcat cu un radionuclid 135i sau 131l, după care conjugatul este administrat intravenos sau endolimfatică; pacientii examinat folosind o camera gamma.

Această tehnică are o sensibilitate suficientă și specificitatea pentru a determina localizarea metastazelor nedetectate prin alte metode.

Pentru a crea o metode ICA utilizate pe scară largă de inginerie genetică. Cu ajutorul lor preparați anticorpi himerici care conțin anticorp cu lanț ușor de șoarece și un anticorp cu lanț greu uman, rezultând în imunogenitate scăzută. Tehnologia recombinantă poate obține o moleculă bifuncțională în care un capăt conține situsul combinat-antigen, iar al doilea - este asociat cu medicamentul, o toxină sau o celulă efectoare. Studiile clinice ICA sau molecule bifuncționale va avea loc în viitor, combinat cu IFN, nume sau IL-2. Baza pentru aceste teste sunt dovada capacității acestor citokine de a spori citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi și alte funcții ale sistemului imunitar.

Design ICA. prin tehnici de inginerie genetică, poate furniza o serie de efecte secundare asociate cu acțiunea mAb murin.

Mulți factori reduc eficacitatea ICA imunoterapie. Circulanți antigene tumorale se pot lega la un număr mare de ICA și pentru a preveni livrarea lor efectivă a tumorii. O subpopulație de celule tumorale nu se pot exprima antigene tumorale sau a le exprima într-o cantitate mică. În cele din urmă. ICA își pierd ținta în cazul modificărilor compoziției antigenului tumorii în timpul progresiei acesteia. Capacitatea de a utiliza ICA în terapia anticanceroasă continuă să fie studiată.

Avantajul evident al MCA este specificitatea lor ridicat. Studiile clinice Primele au identificat o serie de probleme care trebuie abordate. Ei au aratat, de asemenea, rezultate promițătoare, care va fi un stimulent pentru continuarea cercetărilor în terapia ICA tumorilor maligne. În viitorul apropiat, ICA va fi utilizat pe scară largă ca imagistica metode de diagnostic.