Inducerea ovulației în sindromul ovarului polichistic

AF Efimenko, MD șef al departamentului de ginecologie operative „Medicom“ clinica, Kiev

clomifen citrat
Din 1962 și până în prezent KC utilizat în mod activ pentru inducerea ovulatiei in infertilitate anovulatorie. În evaluarea eficacității studiilor de inducție CC ovulația la femeile cu PCOS normalizarea ovulației a fost demonstrată la 60-85%, iar rata de sarcina a fost atins la 30-40% dintre pacienți la nivelul de avort spontan în termen de 13-25%.
Să ne amintim că actele CC la nivel central (fig. 2), prin efectele sale agonist asupra receptorilor de estrogen (ER) ale regiunii hipotalamo-hipofizo, feedback-ul negativ de estrogen și crește producția de FSH, care la rândul său, declanșează ovulația. În acest caz, la nivel periferic, acest efect al receptorilor de estrogen de blocare afectează în mod negativ starea de endometru și / sau factori de col uterin.
Deși grosimea endometrului în ciclurile stimulate și KC nu iese predictor de necontestat (în termeni de sarcină), deși după apariția unui folicul dominant recomandat estrogen autoinjectare sincron pentru a optimiza starea endometru. In vitro a constatat că CC prin interacțiunea cu receptorii de LH în ovar este capabil de a suprima producția de progesteron. Acest fenomen vine într-o tensiune asupra calității ovocitelor obținute ca rezultat al CC și, astfel, reduce fluxul sanguin uterin in timpul fazei de implantare.
În ciuda tuturor acestor neajunsuri, CC este relativ ieftin, ușor de utilizat, efectele sale secundare sunt destul de rare, provoacă dinamica creșterii foliculare este foarte similar cu o creștere naturală. Unul dintre cele tematice meta-analizele au arătat că KC induce în mod eficient ovulația, atât la pacienții PCOS și la femeile cu infertilitate inexplicabilă. Dar noi nu trebuie să uităm faptul că administrarea de doze mari de medicamente, să contribuie (deși mai puțin frecvent) dezvoltarea sindromului de hiperstimulare ovariană (SHSO) și creșterea frecvenței de sarcini multiple.
practica clinică standard este de a atribui CC timp de 5 zile de la a doua sau a treia zi a ciclului, începând de la 50 mg / zi, uneori ajustarea dozei până la maxim 250 mg / zi. Daca ovulatia nu se produce după câteva cicluri de terapie KC, pacientul este definit ca „klomifenrezistentnaya“ (KC-rezistent). Cele acceptate în prezent femeile KC-rezistente cu PCOS în cazurile în care ovulația nu este atinsă după 3 cicluri de administrare a medicamentului la o doză de 150 mg / zi. Studiile clinice și economice de evaluare KC pentru inducerea ovulației în termeni PCOS de raportul „cost-eficiență“, sa demonstrat că doza cea mai eficientă de medicament este de 100-150 mg / zi.

inhibitori ai aromatazei
Aromataza este microzomal citocromului P450, complexul conținând hemoproteină enzimă (arom P450 desemnat, produsul CYP19 genei), care catalizează etapa de limitare a volumului producției de estrogeni, adică conversia androstendionei și testosteron prin trei hidroxilarea stadiu intermediar de estronă și estradiol (E2), respectiv. activitatea aromatazei este prezentă în țesutul ovarelor, creier, țesut adipos, mușchi, ficat, tesutul mamar, si tumorile sale maligne. Principalele surse de estrogen circulant - ovarelor la femeile aflate in premenopauza si tesutul adipos este prezentat la femeile aflate la menopauza.
Aromataza este țintă foarte ușoară pentru inhibarea selectivă deoarece producția de estrogen este etapa finală în metabolismul steroid secvență biosintetice.
De-a lungul ultimilor 20 de ani, mai multe tipuri de inhibitori de aromataza (AI) au fost utilizate în studii clinice. Cel mai de succes - a treia generație de inhibitori de aromataza - destinat in primul rand pentru tratamentul cancerului de san.
IA clasificate pe diferite caracteristici, inclusiv:
• cronologia apariției lor (I, II și III generație);
• steroizi și non-steroidiene;
• reversibil (legături ionice) și ireversibil (un inhibitor al sinuciderii, așa-numita covalente bonding).
Tabelul 1 prezintă o listă de diferite clase IA.
Astăzi, agenții antiaromataznye generația a treia sunt reprezentate de două medicamente non-steroidiene - anastrozol si letrozol - si un agent steroid - exemestan. Anastrozol si letrozol sunt adesea denumite agenția este, în timp ce exemestan numit aromatază inactivator. Anastrozol (Arimidex ®) și letrozol (Femara ®) sunt IA selectiv, disponibile pentru utilizare clinică în America de Nord, Europa și alte părți ale lumii, în tratamentul cancerului de sân la femeile aflate la menopauza.
Acești derivați de tiazol (agent antifungic) sunt IA competitiv reversibil cu efect farmacologic puternic și selectivitate ridicată. La doze de 1-5 mg / zi, inhibă producția de estrogeni pe 97-> 99%, adică la niveluri astfel de concentrații care sunt sub pragul de detecție prin metodele imunologice cele mai sensibile. Tabelul 2 prezintă comparația potențial diferit IA.
IA este complet absorbit atunci când este administrat pe cale orala si eliberate in sange, avand un timp de înjumătățire mediu de aproximativ 45 ore (interval: 30 până la 60 ore). Ele sunt inactivate în organism, în special ficatul. Efectele secundare ale utilizării lor tulburări gastro-intestinale, în principal provlyayutsya, deși, deoarece acestea sunt rareori terapia cu inhibitori de aromataza limitate. Alte efecte adverse NA manifestă astenie, înroșirea feței, dureri de cap și dureri de spate.

Avantaje III generație IA
• capacitate extrem de mare de suprimare a activității enzimatice
• specificitate înaltă pentru inhibarea aromatazei (fără suprimare semnificativă a altor enzime implicate în steroidogeneza)
• primesc preparatele sub formă parenterală
• biodisponibilitatea 100% după administrarea orală
• eliminarea rapidă din organism (de înjumătățire prin eliminare în medie, aproximativ 45 ore)
acumulare • Nu a observat de droguri și a metaboliților acestora
• Nu produce metaboliți bioactivi
• bine tolerat în timpul administrării cronice
• incidența nesemnificativă a efectelor secundare și tolerabilitate bună
• Lipsa unor contraindicații semnificative
• Costuri reduse de droguri

După cum sa menționat mai sus, în țesuturile aromatază ovarian catalizează reacția de limitare, îmbunătățirea producției de estronă și estradiol prin conversia androstendionei și testosteron. Astfel, în PCOS crește producția de estrogen indusă de aromatază, reduce eliberarea de FSH hipofizar. La nivel local, de la intrarea in fluxul sanguin ovarian rezultate IA hiperandrogenism în expresia tranzitorie creșterea receptorilor FSH.
La centrala agenție nivel de act prin reducerea nivelurilor serice de estrogen, determinând astfel un feedback pozitiv la nivel hipofizar și eliberarea de gonadotropine care induc creșterii foliculare. Atunci când se administrează dezvoltarea foliculară IA este comparabilă cu starea de deficit de estrogen profund cu un foarte scăzute niveluri (chiar absente) de estrogeni intrafollicular, similar cu creșterea foliculară fiziologică și dezvoltarea ovocitelor fertilizate (Fig. 3).
Se presupune că creșterea foliculară și maturarea ovocitului în cererea IA sunt rezultatul nivelurilor crescute de androgeni intrafollicular sporirea efectelor FSH și inducerea unor concentrații ridicate de IGF-1 intrafollicular (insulin-like growth factor-1) sinergizează cu FSH. În același timp, IA la pacienții cu sindrom induce ovulația fara efecte anti-estrogenice negativ asupra endometrului (Fig. 4).
O astfel de terapie se caracterizează printr-o incidență mai mare a sarcinii și reducerea proporției de sarcini multiple, în comparație cu efectele KC și același nivel al ratei sarcinii, comparativ cu terapia cu gonadotrofină. Compararea efectelor IA în PCOS cu alte tipuri de inducere a ovulației caracterizează sarcini niveluri similare de frecventa de avorturi spontane și sarcini extrauterine.
Utilizarea letrozol în inducerea ovulației să aibă loc în mod normal în două moduri:
• 2,5 sau 5 mg / zi letrozol, care este luat în ziua 3-7 a ciclului menstrual (MC);
• o singură doză de 20 mg, în a treia zi a CM.
In ambele regimuri de tratament suprima estradiol atinge maximul între 5-7-a zi de MC, iar după a 7-a zi a nivelului de estrogen a scăzut rapid până la punctul în care formarea a debutat periovulyatornogo vârf de LH cu maximul la clasic 13-14 zile MC.
Fisher și colab. Administrarea letrozolului Comparativ cu o doză de 2,5 mg / zi, cu o doză de 50 mg pe zi KC (în termen de 5 zile de la a 5-a 9-a zi MC), pacienții cu sindrom care sunt apoi supuse inseminare intrauterină. În același timp, nu a evidențiat diferențe semnificative în numărul de foliculi în creștere atunci când ciclurile KTS- și letrozol-stimulate. În același timp, Fatemi et al. A raportat mai mulți foliculi și frecvența mai mare a ovulației la pacienții PCOS tratați cu letrozol 2,5 mg / zi, comparativ cu un regim de 100 mg pe zi KC. Grosimea endometrului la mijlocul ciclului a fost similar în ambele regimuri de tratament în ambele studii. Datele privind inhibitori de aromataza in programele de FIV este încă un pic.
Se constată că IA determina o creștere a androstendion serice și stimularea FSH expresia genelor receptorilor. În sprijinul acestui fapt, utilizarea inhibitorilor de aromatază conduce la reducerea fiole de FSH necesară pentru a induce ovulația, și a redus riscul SHSO, fără a provoca efecte antiestrogenice în endometru și la nivelul colului uterin în grupul cu normal și cu răspuns slab la primirea FSH .
De-a lungul ultimilor ani au raportat cu privire la utilizarea cu succes a anastrozol, în scopul de a induce ovulația în PCOS. În aceste rapoarte, se atrage atenția asupra faptului că, deși eficacitatea clinică (rata ovulației per ciclu plus numărul de foliculi maturi + grosimea endometrului + rata sarcinii) cumulative, anastrozol a fost semnificativ mai mare decât rezultatele KC, dar rata de sarcina a fost scăzută. Kabanov și colab. a raportat o sarcină 29,6% la pacienții de sex feminin care primesc CC, și doar 26,5% - în timpul tratamentului cu anastrozol. Atay si colegii. Ei au observat apariția sarcinii la 21,5% dintre pacienții tratați cu letrozol. Într-un raport recent Bayar et al. se referă la utilizarea letrozolului, rata sarcinii a fost chiar mai mic - 9,1%. În același timp, în conformitate cu propriile noastre observații, utilizarea anastrozol la femeile cu PCOS a dus la o sarcina la 44% dintre ele. Aceste rezultate divergente indică modul în care existența unei anumite eterogenitate a pacienților incluși în studiu, precum și eterogenitatea sindromului ovarului polichistic.

Alegerea tratamentului de primă linie al femeilor cu excesul de greutate cu acest sindrom este pierderea in greutate cu activitatea fizică regulată.
Terapia KC timp de mai mulți ani a fost considerat prima linie de tratament pentru inducerea ovulației la femei cu PCOS.
Mai mult, și KC, iar terapia cu metformin astăzi poate fi considerat metoda de alegere pentru inducerea ovulației la PCOS. În viitorul apropiat va organiza un număr mai mare de cercetare concentrat asupra înainte de metformină poate fi considerat tratamentul de aur standard, cu punctul de vedere endocrin.
Gonadotropine poate fi considerată ca terapie de a doua linie pentru inducerea ovulației la pacienții fără ovulație cu sindrom după tratament CC și metformin în monoterapie sau în asociere, precum și în acele femei care nu au devenit gravidă după 6 cicluri ovulatorii. Introducere gonadotropine conferă un efect mare, dar această tactică asociată cu monitorizarea cu costuri ridicate, costul ridicat al medicamentelor și a unor complicații grave.
La femei rezistente la CC cu boli ginecologice organice suspectate (endometrioza, fibroamele) LOD ar putea fi considerată o alegere rațională a tratamentului. În alte situații, ar trebui să fie evitată, deoarece nu există nici o dovadă credibilă a eficacității sale superioare în comparație cu alte opțiuni terapeutice.
Mai mult decât atât, a tuturor regimuri de medicatie inca experimentale, probabil, doar aromataza inhibitori formează în mod stabil un prognostic pozitiv pentru tratamentul anovulație la pacienții cu sindrom.