Fenomenul efectului precondiționare ischemică a dezechilibrului glucozei și terapia antidiabetică

Fenomenul de precondiționare ischemică: efectul de dezechilibru al glucozei și terapie antidiabetică

Astăzi, boala cardiacă coronariană (CHD) este principala cauza de deces in tarile industrializate (din păcate, Ucraina este printre cele zece țări care sunt lideri în acest domeniu).

Modificări ultrastructurale observate în miocard imediat după debutul ischemiei. Acestea pot fi reversibile dacă reperfuzia țesutului este furnizat imediat. Dacă ischemia durează mai mult de 20-30 minute (fără garanție sau a fluxului sanguin rezidual prin artera de infarct), atunci acest lucru duce la leziuni ireversibile la tesuturi (stare de necroza koagulyatsinnogo) (Jennings R.B. și colab., 1981).

Caracteristicile clinice ale precondiționare clasice identificate în studiile anterioare, a fost un debut rapid și durată scurtă a efectului protector. Dacă intervalul dintre ischemie prelungit prekonditsioniruyuschey efect letal ischemic a fost mai mult de 1-2 ore, atunci efectul protector este pierdut. Cu toate acestea, studiile ulterioare la animale au arătat că precondiționare miocardic creează bifazic de protecție, cu un timp de la distanță (, cu întârziere întârziată), faza de protecție ( „fereastra de protecție a doua“) are loc în decurs de 24 de ore si dureaza mult mai mult decât în ​​prima fază (până la 72 de ore ). Mecanismul de dezvoltare a acestor două forme de adaptare, desigur, diferite, dar au în comun un factor comun de declanșare (declanșare) - stres ischemic scurt. Cercetările intensive în acest domeniu au oferit progrese semnificative în înțelegerea mecanismelor fiziopatologice de adaptare miocardică la ischemie tranzitorie au furnizat dovezi privind posibila existență a fenomenului de „întărire ischemie“ infarct la om și a inițiat dezvoltarea modulatori farmacologice ale acesteia din urmă.

Astăzi a verificat un număr de situații clinice în care pot apărea acest fenomen. Această angină instabilă care precede infarctul miocardic, angioplastie cu balon, angina „cald“ si chirurgie bypass coronarian grefa vasculară. În aceste condiții clinice, și atunci când se utilizează cardiomiocite izolate obținute demonstrează existența fenomenului de „întărire ischemie“, ca o componentă într-un sindrom ischemic uman care se dezvolta in mod natural.

precondiționare ischemica si diabetul

Diabetul agraveaza prognosticul consecințelor infarctului miocardic acut. In ciuda progreselor semnificative in tratamentul koronarokardioskleroza, mortalitatea asociată cu infarctul miocardic, la pacienții cu diabet zaharat este de 2-3 ori mai mare decât la pacienții fără diabet.

Atunci când se utilizează secțiunile musculare ale pacienților în atriul drept apendice nediabetici, pacienții cu diabet zaharat, care este controlat doar prin dieta, pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care primesc KATFblokatory, diabet zaharat de tip 1 și la pacienții cu diferite grade de insuficiență ventriculară stângă a arătat că precondiționare (5minutnaya ischemie / 5minutnaya reoxygenation 90minutnoy înainte de a 120minutnoy ischemie / reoxygenation) nu a avut nici un efect protector asupra inimii bolnavului de diabet (viabilitate celulară a fost evaluată, în special, după kreatinki elementele de bază ale mediului de incubare). Atunci când această valoare este afișată canalele disfuncția mitocondrială pentru pierderea „rigidizarea ischemie“ fenomen în perfuzie cardiacă diabetică selectiv mitocondrial KATFkanalov deschizător diazoxid într-o doză de 0,1 mmol în 10 minute înainte de ischemie 90minutnoy efect al precondiționării ischemice simulate în toate grupurile, cu exceptia primul diabetic tip și pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit blocante KATFkanalov.

Mecanismul efectului dăunător al hiperglicemiei asupra fenomenului endogen al precondiționării ischemice, ceea ce va limita in vivo dimensiunea infarctului. Acesta nu este complet înțeles. Cu toate acestea, sale individuale definite determinarea unităților. După cum se arată, precondiționare ischemică se realizează prin activarea semnalului mecanism cardioprotector care cuprinde activarea receptorului pentru adenozină conectat la KATFkanalami, inhibitorii G (Gі) proteine. activarea endogenă a acestor canale (deschidere) stimul prekonditsioniruyuschim se poate deteriora datorită hiperglicemiei. Astfel, există dovezi că compusul cu un receptor de adenozină la Gbelkami se deteriorează la șobolanii hiperglicemice (modelul streptozotocină diabetului). Este dovedit faptul că glucoza poate fi un modulator critic al mitocondriale KATFkanalov în timpul ischemiei miocardice. Deci, atunci când hiperglicemie la câini au scăzut severitatea favorabile reduce dimensiunea efectului infarctului miocardic agonist selectiv diazoxid mitocondriale KATFkanalov. In plus, anestezice volatile care stimulează activitatea prekonditsioniruyuschy mitocondriale KATFkanalov (deschidere) au pierdut efectul lor asupra infarctului miocardic în prezența unei hiperglicemia acută sau cronică. În special, la câini după 3 săptămâni după inducerea diabetului (aloxan sau streptozotocin) absent precondiționare, care cauzează izofluran. Astăzi furnizează dovezi ale efectului protector al precondiționare ischemică (episoade scurte de ischemie), în ceea ce privește deteriorarea funcțională și moartea celulelor, care sunt cauzate de ischemie prelungită urmată, nu numai în miocard, dar, de asemenea, în endoteliul vascular. În acest sens, o atenție deosebită trebuie acordată mesajelor care indică o slăbire a reactivitatii arteriolelor coronare la pacienții cu diabet zaharat de agoniști ai KATFkanalov, ceea ce sugerează că disfuncția KATFkanalov în prezența diabetului zaharat. Astfel, arteriole retras din dreapta diabetici apendicele atrial de tip 1 și 2 au prezentat redus vasodilatare endoteliului ca răspuns la hipoxie sau administrarea KATFkanalov aprikalima activator. Mai mult, este cunoscut faptul că agoniștii de oxid nitric KATFkanalov potențează efectul asupra activării acesteia. In consecinta, diabetul poate modula în mod negativ interacțiunea dintre oxid nitric și KATFkanalami sau anion superoxid poate afecta direct activarea KATFkanalov. În plus, deoarece nu exclude participarea reducerea duratei potențialului de acțiune în efectele cardioprotectoare ale precondiționării ischemice, a atras atenția dovada creșterii duratei potențialului de acțiune și eliberarea frânei de calciu intracelular în miocitele ventriculare expuse la hiperglicemie acută. Fără îndoială, avem nevoie de cercetări suplimentare privind rolul hiperglicemiei în modularea interacțiunii dintre cai de semnalizare care asigură efectul protector al precondiționării ischemice. Datele existente sugerează că hiperglicemie sau diabet, deteriorarea funcției KATFkanalov în principal mitocondrială poate spori leziunea ischemică miocardică. Pe de altă parte, activarea canalului este posibil, cu un control glicemic satisfăcător cu diabet zaharat.

Impactul diabetului zaharat și a medicamentelor antidiabetice pe mecanismele celulare de cardioprotectie

Deși studii experimentale intensive susțin ideea de modul în care KATFkanalah efectori distale de precondiționare ischemică, și există dovezi că deschiderea mitocondrial KATFkanalov poate fi o condiție de declanșare precondiționare. Nu este clar dacă hiperglicemia previne acest lucru „lansare“ specifică sau întrerupe semnalul de transmisie de la un segment distal de precondiționare.

Astfel, un anumit tip de medicamente antidiabetice, în acest caz, glimepirida (Amaryl), poate promova precondiționare ischemică (potențeze semnalul său) și permite pacientului diabetic cu beneficiu boli cardiovasculare din această formă de cardioprotection endogen.

Astfel, majoritatea studiilor experimentale au confirmat o scădere a capacității inimii diabetice de a se adapta la stressy ischemică, iar studiile la oameni au demonstrat în mod clar că efectele de ischemie / reperfuzie, și capacitatea inimii de a se adapta la stres agrava ischemice.

Trebuie remarcat faptul că studiile suplimentare sunt diabetul precise cu alte moduri mecanisme cardioprotectoare de interacțiune va da speranță dezvoltarea unor noi clase de medicamente anti-diabetice, care se va menține sau îmbunătăți capacitatea de adaptare a inimii la stres ischemic.

precondiționare la distanță

La alegerea unei terapii de scădere a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 ar trebui să fie ghidat de rezultatele studiilor experimentale și clinice ale efectului diferitelor medicamente asupra riscului cardiovascular la pacienții cu diabet. Numeroase studii clinice au dovedit proprietățile pozitive ale glimepiridă (Amaryl ®) asupra sistemului cardiovascular precum și avantajele sale asupra altor sulfonilureice. Glimepirida (Amaryl ®) este un singur medicament antidiabetic sulfonilureice a fost confirmat faptul că nici un efect dăunător asupra fenomenului cardioprotector al precondiționării ischemice la pacienții cu diabet de tip 2. Spre deosebire de sulfonilureice glimepiridă generație I-II (Amaryl ®) are o influență directă asupra selecției inductoare NO celulele endoteliale umane și are capacitatea de a crește un vasodilatatie clinic verificat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. În plus față de cele de mai sus expedient pentru a sublinia glimepiridă inerente (Amaryl ®) Acțiunea extrapancreatice și efecte pleiotrope favorabile realizate în afara controlului glicemic, - reducerea stresului oxidativ, îmbunătățirea funcției endoteliale vasculare, nivelele de adiponectina cu insulinsensitayzernymi, anti-inflamatoare, anti-aterogene și anti-tumorale circulante au crescut, și inhibarea aterogenezei manifestărilor clinice. glimepirida Monoterapie (Amaryl ®) nu este asociat cu un risc crescut de mortalitate, comparativ cu metformin, și prin utilizarea unei combinații de glimepiridă (Amaryl ®) metformin verificat risc de mortalitate semnificativ mai mic și o supraviețuire mai mare comparativ cu alte sekretagogami.