Capitolul 13 agenți antiparkinsonieni

CAPITOLUL 13 antiparkinsoniene

agenți antiparkinsonieni - medicamente utilizate pentru tratamentul bolii Parkinson, sindromul Parkinson inclusiv droguri Parkinson.

B l e s a s n și n la p și n c o n a (agitantă paralizii) - boli cronice neurodegenerative cauzate de pigment-leziune a neuronilor dopaminergici din substantia nigra a creierului. Principalele manifestări clinice ale bolii: dikineziya sutien (rigiditate), rigiditate (creșterea tonusului musculaturii scheletice) și tremor (tremurături) mâini, cap. Simptomatologia bolii apare atunci cand moartea a 70-80% din neuronii dopaminergici din creier. Boala Parkinson (descrisă pentru prima dată de către medic britanic James Parkinson în 1817), este diagnosticată la 1% din populație este sub 60 de ani și 5% - de peste 60 de ani. O cauză posibilă a bolii - formarea de radicali liberi de oxigen în metabolismul oxidativ al dopaminei în substanța neagră a creierului, ceea ce duce la distrugerea neuronilor dopaminergici. Unele dovezi sugerează o predispoziție genetică pentru boala Parkinson.

Cauzele sindromului Parkinson, de asemenea, fiind scuturarea pro- Paralizie pot fi boli infecțioase ale sistemului nervos (encefalită virală), boli cerebrovasculare, traumatisme craniene, intoxicații (monoxid de carbon, mangan, etanol), leziuni sifilitice ale creierului.

parkinsonism de droguri - o formă de sindrom parkinsonism care se dezvoltă după utilizarea prelungită a anumitor medicamente, de exemplu, neuroleptice tipice (fenotiazină, butirofenonă).

Boala Parkinson face parte din tulburări extrapiramidale. Sistemul extrapiramidale, în special nucleul caudat și putamen, joinable în striatum, efectuează mișcarea de ajustare și rafinament. Reglementarea zonelor motorii ale cortexului cerebral implicate talamus. neuronilor dopaminergici din substantia nigra inhiba activitatea neuronilor colinergici din striatum, funcțiile de control de talamus. Axonii neuronilor dopaminergici secreta dopamina. Dopamina receptorii D2 stimulează neuronii colinergici neostriatum, le face bremsstrahlung

Influența Noe (Fig. 13-1). In boala Parkinson numarul neuronilor dopaminergici scade. Aceasta duce la creșterea influențelor colinergici în striatum și anomaliile motorii aspect caracteristic.

Fig. 13-1. Localizare acțiune antiparkinsonian: MAO-B - monoaminoxidaza B; D2 -P - receptorii dopaminei D2

Potrivit unor rapoarte, activitatea neuronală colinergică este controlata de neuroni glutamatergic. Axonii acestor neuroni, care se termină în striatum, secreta glutamat. Glutamatul receptorilor NMDA stimulează neuronii colinergici și îmbunătățește astfel activitatea lor. Aceasta crește secreția de acetilcolină în striatum.

Boala Parkinson din cauza reducerii efectelor dopaminergice de frână în striatum predomină stimulează influența glutamatergice. Acest lucru duce la o creștere mai mare în activitatea neuronilor colinergici in striatum si dezvoltarea simptomelor caracteristice. Pentru a elimina aceste

simptome este necesar pentru a restabili echilibrul deranjat între aceste sisteme de neurotransmițători în striatum: să fie îmbunătățite efecte dopaminergice, reducerea influenței neuronilor glutamatergice, reducerea influenței neuronilor colinergici.

In prezent, tratamentul bolii Parkinson folosesc în principal următorii agenți antiparkinsonieni: Preparate de stimulare a transmisiei dopaminergice.

- Un precursor al dopaminei: levodopa.

- inhibitori MAO-B: selegilina (yumeks eldepril * *).

- Preparate de sporire a eliberării dopaminei: amantadină (midantan *).

- Mijloace de stimulare a receptorilor de dopamină (agoniști ai receptorilor de dopamină): bromocriptina (Parlodelum *), pergolida (permaks *) Pramipexole (Mirapex *).

Acest preparat, care suprimă transmisia colinergică.

- holinoblokatory Central: trihexifenidil (trihexifenidil *), biperiden (akineton *).

13.1. Preparate de stimulare a transmisiei dopaminergice

Levodopa - levogir izomerul Dopa (L-DOPA), precursorul imediat al dopaminei. Dopamina nu traversează bariera hemato-encefalică. Levodopa pătrunde prin BBB prin transport activ (prin intermediul sistemului de transport, transferul prin endoteliul capilar al creierului aminoacizilor aromatici). neuronilor dopaminergici din levodopa intact a influențat Dopa decarboxilaza este transformată în dopamină, care este eliberat din terminalele fibrelor dopaminergic și stimulează receptorii D2 asupra neuronilor colinergici din striatum (vezi. Fig. 13-1). Ca rezultat al scădere a activității acestor neuroni are ca rezultat reducerea simptomelor parkinsonismului. Levodopa - agent antiparkinsonian cel mai eficient: reduce bradikinezie, rigiditate musculară și tremor mai puțin.

Levodopa este absorbit din intestin prin transport activ, folosind sistemul de transport transmembranar de aminoacizi aromatici. În consecință, un aliment bogat in proteine, reduce

absorbția levodopa. In peretele intestinal si metabolismul hepatic al levodopa este supus intensiv sub dopa decarboxilaza: mai mult de 90% din medicamentul administrat este convertit la dopamină. Dopamina rezultat în țesuturile periferice nu pătrunde în creier și provoca o serie de efecte secundare. O parte a levodopa este metabolizată cu participarea MAO și catecol-O-metiltransferază, rezultând numai 1-3% dintre levodopa intră în sistemul nervos central.

Pentru a preveni decarboxilarea L-dopa în țesuturile periferice utilizate inhibitori de dopa decarboxilază, care nu penetrează prin BBB: carbidopa și benserazida. Astfel, o cantitate mai mare de levodopa (aproximativ 10%) pătrunde în țesutul cerebral pentru punerea în aplicare a acțiunii. Acest lucru va reduce doza care urmează să fie atribuite. În plus, reducerea formării de dopamină în țesuturile periferice, reduce efectele secundare periferice ale levodopa.

produs în prezent levodopa în combinație cu blocante periferice dopa-decarboxilazei și face parte din preparatele combinate Nacom *. Sinemet *. duellin * (levodopa și carbidopa) și Madopar * (levodopa și benserazidă).

La aplicarea levodopa pot prezenta hipotensiune ortostatică, tahicardie, aritmii cardiace asociate cu formarea de dopamină în țesuturile periferice, iar acțiunea dopaminei asupra inimii și a vaselor. În plus, reacțiile adverse frecvente - greață și vărsături cauzate de stimularea receptorilor D2 ai dopaminei centrul emetic. Aceste efecte sunt reduse, în timp ce utilizarea de levodopa inhibitori periferic dopa-decarboxilazei. Pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor numit dopamină chayut receptorii blocant domperidonă. Acest medicament nu penetrează BBB, dar afectează zona de declanșare a centrului emetic (zona de start nu este protejat de centrul vărsături BBB). Astfel, domperidon nu blochează receptorii dopaminergici din striatum și, prin urmare, reduce eficacitatea levodopa.

Astfel de efecte secundare, cum ar fi psihoza, halucinații, insomnie, anxietate, depresie, tulburări de coordonare a mișcărilor,

asociată cu acțiunea dopaminei în SNC. Pentru eliminarea blocant psihozei aplicate acționează la nivel central al dopaminei receptorilor clozapina (un antipsihotic atipic, un grad mai mare de blocare D4 -, decât receptorii D2 din SNC și, prin urmare, într-o măsură mai mică decât neurolepticele tipice, afectează eficacitatea levodopa).

Unii pacienți cu utilizarea pe termen lung a levodopa observate diskinezie (mișcări involuntare coreeiformă feței, gâtului, extremități). La utilizarea prelungită a fost observată sindromul „on / off“ (creștere bruscă a simptomelor bolii și la doze mai mici -. O scădere bruscă a eficienței ușoară creștere ulterioară a dozei duce din nou la apariția simptomelor unei supradoze). Pentru a reduce severitatea sindromului folosind preparatele combinate ale levodopa (+ benserazidă levodopa și carbidopa + levodopa) cu eliberare susținută a substanțelor active (Madopar, sinimet).

Contraindica utilizarea levodopa includ glaucomul, diabet, psihoze, tulburări de ritm cardiac, funcția hepatică și renală, sarcina, lactația, vârsta de 25 de ani.

Cu termen lung (mai mult de 5 ani) care primesc eficacitatea levodopa a scade droguri. Acest lucru se datoreaza degenerare progresiva a neuronilor dopaminergici. Având în vedere că efectele neurotoxice asupra neuronilor dopaminergici pot avea un metabolit al dopaminei, o sarcină foarte urgentă ar trebui să fie considerată ca fiind îmbunătățirea eficienței dopaminei existente în creier.

Pentru a crește eficacitatea inhibitorilor levodopa cu excepția decarboxilazei Dopa, levodopa, administrate concomitent cu inhibitori ai catechol-O-metil-transferază [entacaponă medicament (com- tan *)]. Acest medicament nu penetrează bariera hematoencefalică și reduce rata de metabolizare a levodopa în țesuturile periferice, în special într-o creștere compensatorie a activității periferice-catecol Ometiltransferazy. Ca urmare, furnizarea de levodopa la CNS crește. În plus, metaboliții levodopa au format în timpul distrugerii unei substanțe concurente cu ea pentru sistemul de transport BBB. Blocada kate- rece-O-metiltransferază poate reduce doza de levodopa. Se crede că utilizarea inhibitorilor de catecol-O-metiltransferază reduce severitatea sindromului de „on / off“. Tolcapona, entacapona ca și blocuri de catecol-O-metiltransferază, dar pătrunde în creier, reducând metabolismul dopaminei în SNC.

Pentru a crește eficacitatea levodopei tratamentului este de obicei combinat cu alte E amelioratori de transmisie materialelor compozite- dopaminergic antiparkinsonian și contribuind la menținerea dopaminei endogene. Acestea includ selegilina (inhibitor MAO-B), amantadină (eliberarea medicamentului dopaminei din terminalele presinaptice) și agoniști ai receptorului de dopamină.

C s e și n și n r - un inhibitor selectiv al MAO-B (enzima inactivare predominant dopamină). Selegilină, inhibarea MAO-B și reduce distrugerea neuronilor dopaminergici din substantia nigra și potențează efectul levodopa. Acest lucru ajută la reducerea dozei de levodopa cu o medie de 30%. Selegilina este prescris în asociere cu levodopa. Ca monoterapie folosind doar stadiile incipiente ale bolii. Se crede că selegilină are un efect neuroprotector, intarzierea distrugerii neuronilor dopaminergici din creier. Acest efect se datorează faptului că inhibarea metabolismului oxidativ al selegelin dopaminei reduce formarea de radicali liberi de oxigen care cauzeaza moartea neuronilor dopaminergici.

Efectele secundare ale selegilina: greață, vărsături, hipotensiune arterială, tulburări de concentrare și confuzie.

Amantadina amplifică eliberarea dopaminei din neuroni intacți în fanta sinaptică și dă o neuro- dopaminei captare nal inversă (vezi. Fig. 13-1). Creșterea concentrației de dopamină din SNC are ca rezultat o reducere a severității simptomelor bolii Parkinson. Este posibilă interacțiunea amantadina cu neuronii NMDA-receptor-colinergică ale ganglionilor bazali. Se crede că amantadina, blocarea acestor receptori, previne efectul stimulator al glutamat asupra neuronilor colinergici. Acest lucru conduce la inhibarea transmisiei colinergice în striatum. Se crede de asemenea că amantadina are o oarecare activitate anticolinergică. Și posibil efect neuroprotector al amantadina în ceea ce privește neuronilor dopaminergici din substantia nigra. Acest lucru este atribuit blocarea receptorilor NMDA localizate pe acești neuroni, iar o reducere a ionilor de calciu de intrare în celulele nervoase, inhibând distrugerea lor.

Amantadina are efecte antiparkinsoniene ușoare. Este utilizat pentru boala Parkinson și parkinsonismul (cu excepția parkinsonism medicament), în special în

contraindicații la tratamentul cu levodopa. Amantadina este prescris în asociere cu levodopa. Prin dezvoltarea rapidă a dependenței de droguri.

Efectele secundare ale amantadina includ agitație, iritabilitate, insomnie, amețeli, hipotensiune ortostatică, convulsii. Spre deosebire de levodopa, agoniștii de dopamină stimulează direct receptorii dopaminei în striatum (vezi. Fig. 13-1). agoniști non-selectivi ai D1 - D2 și receptori - pergolidă, bromocriptină, pramipexol. Medicamentele din acest grup prezintă o activitate mai mare față de dopamină D2-receptor (pramipexolului stimulează D2 - și receptorii D3). Pergolidă și bromocriptină se referă la un derivat de alcaloizi din ergot.

Bromcriptina - un derivat semi-sintetic al ergocriptina ergot alcaloid. Bromcriptina activitate antiparkinsonian asociată cu stimularea receptorilor D2 neostriatum. De asemenea, bromocriptină, stimularea receptorilor D2, reduce eliberarea de prolactină din hipofiza anterioară (cm. „Preparate din hipotalamici și hipofizari“ secțiune).

Bromocriptină și pergolid, utilizat în principal în asociere cu levodopa, atunci când nu este posibil să se obțină rezultate satisfăcătoare, precum și în cazul sindromului de „on / cheniya pornit“. Eficacitatea Pramipexol superioară bromocriptina. Ele sunt administrate fie ca monoterapie, fie în asociere cu levodopa. Pentru durata de acțiune agoniști ai dopaminei sunt superioare la levodopa.

În aplicațiile timpurii ale agonisti ai receptorilor dopaminei pot provoca reacții adverse: hipotensiune arterială ortostatică, greață, vărsături (datorită stimulării trigger centrului vomei zona receptorilor D2). Aceste simptome pot fi prevenite prin atribuirea unui periferic al dopaminei receptorilor blocant domperidonă. La utilizarea prelungită poate dezvolta halucinații, psihoze, diskinezii. Pentru aplicarea pramipexol se caracterizează prin creșterea somnolență și bruscă a somnului.

13.2. Din colinergic opresive

Trihexifenidil - holinoblokator centrală. Aceasta blochează M1 neostriatuma -holinoretseptory simptome reducătoare

parkinsonismului. Medicamentul are efecte antiparkinsoniene ușoare: reduce în mod avantajos tremor si rigiditate musculara, bradikinezia putin Influență.

Biperiden - holinoblokator centrală, aproape de proprietăți trigeksifenidilu.

Indicații pentru antagoniștii colinergici centrali: stadiile inițiale ale bolii Parkinson și parkinsonismului. Acestea sunt utilizate pentru parkinsonism medicinale, în special în scopul de a desemna profilaxie pro- și ameliorarea tulburărilor extrapiramidale cauzate de medicamente antipsihotice.

Printre efectele secundare asociate cu blocarea receptorilor periferici-M colinergic, ccomodation notă, uscăciunea gurii, palpitații, constipație, retenție urinară. Efectele secundare asociate cu blocarea receptorilor centrali-M colinergic, - memorie și tulburări de concentrare (în special la vârstnici). În supradozaj biperiden posibile de excitație, halucinații.

Contraindicații la utilizarea biperiden: glaucom, hipertrofie de prostată, hipersensibilitate medicamentoasă, alăptarea.